Biomarcatori circolanti in pazienti con cancro anale trattati con chemioterapia di induzione

Il cancro anale è un tumore maligno raro con circa 200 nuovi casi in Danimarca all'anno e il trattamento standard è la chemioradioterapia (CRT). Il trattamento è centralizzato in tre dipartimenti oncologici presso l'ospedale universitario di Aarhus, l'ospedale Herlev e l'ospedale Vejle. La maggior parte dei tumori anali sono carcinomi a cellule squamose (SCCA) e sono fortemente associati al virus del papilloma umano (HPV) che può essere rilevato nel tessuto tumorale in oltre l'80% dei casi. I pazienti con tumori di grandi dimensioni, tumori che invadono organi vicini e/o metastasi linfonodali locali potrebbero essere trattati con chemioterapia di induzione (TIC) nei casi in cui è necessario ridurre le dimensioni prima del trattamento definitivo. Pazienti selezionati con SCCA metastatico (M1) potrebbero anche essere trattati con ICT allo scopo di rendere possibile il trattamento definitivo.

HPV, DNA acellulare, DNA tumorale circolante e marcatori immunitari:

L'HPV è un gruppo di virus costituito da più di 130 sottotipi, di cui una parte minore è classificata come tipi oncogeni. I sottotipi di HPV più comuni trovati in SCCA sono HPV-16 e -18, ma il panorama totale della distribuzione del sottotipo di HPV in SCCA è scarsamente studiato. Piccoli frammenti di DNA libero da cellule (cfDNA) possono essere rilevati nella circolazione con livelli elevati nei pazienti oncologici, ma anche in altre circostanze. La metilazione aberrante del DNA si verifica in quasi tutti i tumori maligni e viene rilasciata nella circolazione. Il livello di DNA metilato specifico del tumore (meth-ctDNA) può essere analizzato mediante la moderna tecnologia PCR. Sembra contenere informazioni biologiche, che promettono utilità clinica. La letteratura si è concentrata sul cancro del colon-retto e il meta-ctDNA è stato introdotto come marcatore prognostico. La possibile importanza nel cancro anale non è stata chiarita che è uno degli obiettivi del presente protocollo. Con un semplice esame del sangue (la cosiddetta "biopsia liquida"), è possibile caratterizzare sia il livello di cfDNA totale che di met-ctDNA. Il cancro anale associato all'HPV ha una sequenza virale integrata nel genoma delle cellule tumorali. Nel cancro anale associato all'HPV il meta-ctDNA viene sminuzzato nel flusso sanguigno e può essere misurato come DNA delle cellule tumorali dell'HPV (HPV plasmatico o pHPV). La parte osservazionale e di traduzione dello studio DACG Plan-A ha mostrato che i livelli di pHPV pre-trattamento sono più alti nei tumori di grandi dimensioni rispetto a quelli piccoli e più alti nella malattia linfonodale positiva rispetto al linfonodo negativo, il che è in accordo con i risultati sul cancro anale avanzato dove I livelli di pHPV erano correlati al carico tumorale. Lo studio Plan-A ha anche dimostrato che il pHPV viene eliminato durante la CRT in caso di risposta al trattamento.

L'immunoterapia ha cambiato il trattamento di diversi tumori maligni, in particolare il melanoma maligno. Gli inibitori del checkpoint bloccano l'interazione PD/PD-L1, che suscita la risposta immunitaria al tumore maligno. Il trattamento sembra avere effetto anche nel cancro anale. La letteratura è scarsa, ma sono in corso numerosi studi. È quindi ben motivato analizzare uno degli attori centrali nella risposta immunitaria. Il livello di PD-L1 nel siero ha un potenziale come marcatore prognostico nel cancro anale.

Prospettiva:

Nei pazienti trattati con TIC prima della CRT definitiva è fondamentale non superare la quantità necessaria di cicli di trattamento potenzialmente tossici e la capacità del pHPV di affrontare la risposta precoce o la progressione è molto rilevante. È stata segnalata una risposta completa dopo ICT e il trattamento con ICT consistente ad es. cisplatino, 5-fluorouracile, leuroverin e ifosfamide (CILF) hanno mostrato un tasso di risposta tumorale locale completo del 15% e la previsione della risposta è quindi molto rilevante. Nel contesto metastatico il tassolo e il carboplatino sono stati ora introdotti come opzione di prima linea. Questa combinazione è anche un candidato rilevante per le TIC. La prospettiva potenziale sarà lo sviluppo di studi con TIC intensificate guidate da pHPV.

Scopo:

Indagare il valore prognostico e predittivo della pHPV prima, durante e dopo l'ICT in pazienti trattati con ICT secondo le decisioni basate sulle conferenze del team multidisciplinare (MDT). Inoltre, studiare l'uso delle misurazioni del pHPV e di altri marcatori rilevanti per la previsione della risposta e della sopravvivenza dopo l'ICT prima della CRT definitiva.