Circulerende biomarkers bij patiënten met anale kanker behandeld met inductiechemotherapie

Anale kanker is een zeldzame maligniteit met ongeveer 200 nieuwe gevallen in Denemarken per jaar, en de standaardbehandeling is chemoradiotherapie (CRT). De behandeling is gecentraliseerd op drie oncologische afdelingen in het Aarhus University Hospital, Herlev Hospital en Vejle Hospital. De meeste anale kankers zijn plaveiselcelcarcinomen (SCCA) en zijn sterk geassocieerd met humaan papillomavirus (HPV), dat in meer dan 80% van de gevallen in tumorweefsel kan worden gedetecteerd. Patiënten met grote tumoren, tumoren die nabijgelegen organen binnendringen en/of lokale lymfekliermetastasen kunnen worden behandeld met inductiechemotherapie (ICT) in gevallen waarin downsizing voorafgaande aan een definitieve behandeling nodig is. Geselecteerde patiënten met gemetastaseerd (M1) SCCA zouden ook met ICT kunnen worden behandeld met als doel een definitieve behandeling mogelijk te maken.

HPV, celvrij DNA, circulerend tumor-DNA en immuungerelateerde markers:

HPV is een virusgroep die bestaat uit meer dan 130 subtypes, waarvan een klein deel is gecategoriseerd als oncogene typen. De meest voorkomende HPV-subtypen die in SCCA worden aangetroffen, zijn HPV-16 en -18, maar het totale landschap van HPV-subtypedistributie in SCCA is schaars onderzocht. Kleine fragmenten celvrij DNA (cfDNA) kunnen met verhoogde concentraties in de bloedsomloop worden gedetecteerd bij kankerpatiënten, maar ook in andere omstandigheden. Afwijkende methylering van DNA komt voor in bijna alle kwaadaardige tumoren en komt terecht in de bloedsomloop. Het niveau van tumorspecifiek gemethyleerd DNA (meth-ctDNA) kan worden geanalyseerd met moderne PCR-technologie. Het lijkt biologische informatie te bevatten, die veelbelovend is voor klinisch nut. De literatuur heeft zich gericht op colorectale kanker en meth-ctDNA is geïntroduceerd als een prognostische marker. Het mogelijke belang bij anale kanker is niet opgehelderd, wat een van de doelstellingen van dit protocol is. Met een eenvoudige bloedtest (zogenaamde "vloeibare biopsie") is het mogelijk om zowel het niveau van totaal cfDNA als meth-ctDNA te karakteriseren. Met HPV geassocieerde anale kanker heeft een virale sequentie geïntegreerd in het genoom van de kankercellen. Bij HPV-geassocieerde anale kanker wordt meth-ctDNA versnipperd in de bloedbaan en kan worden gemeten als HPV-tumorcel-DNA (plasma HPV of pHPV). Het observationele en translatiegedeelte van de DACG Plan-A-studie hebben aangetoond dat de niveaus van pHPV vóór de behandeling hoger zijn bij grote tumoren in vergelijking met kleine en hoger bij klierpositieve ziekte in vergelijking met kliernegatieve, wat in overeenstemming is met de resultaten bij gevorderde anale kanker waar pHPV-niveaus waren gecorreleerd met tumorbelasting. De Plan-A-studie heeft ook aangetoond dat pHPV tijdens CRT wordt geëlimineerd in geval van respons op de behandeling.

Immunotherapie heeft de behandeling van verschillende kwaadaardige tumoren, met name het kwaadaardige melanoom, veranderd. De checkpoint-remmers blokkeren de PD/PD-L1-interactie, die een immuunrespons opwekt tegen de kwaadaardige tumor. De behandeling lijkt ook effect te hebben bij anuskanker. De literatuur is schaars, maar er zijn een aantal onderzoeken gaande. Het is daarom goed gemotiveerd om een ​​van de centrale stakeholders in de immuunrespons te analyseren. Het niveau van PD-L1 in serum heeft potentieel als prognostische marker bij anale kanker.

Perspectief:

Bij patiënten die voorafgaand aan definitieve CRT met ICT worden behandeld, is het cruciaal om het noodzakelijke aantal potentieel toxische behandelingscycli niet te overschrijden en het vermogen van pHPV om vroege respons of progressie aan te pakken is zeer relevant. Volledige respons na melding ICT en behandeling met ICT bestaande uit b.v. cisplatine, 5-fluorouracil, leuroverin en ifosfamide (CILF) hebben een volledige lokale tumorrespons van 15% laten zien en voorspelling van respons is daarom zeer relevant. In de metastatische setting zijn taxol en carboplatine nu geïntroduceerd als eerstelijnsoptie. Deze combinatie is ook een relevante kandidaat voor ICT. Het potentiële perspectief is de ontwikkeling van studies met pHPV-geleide geïntensiveerde ICT.

Doel:

Onderzoek naar de prognostische en voorspellende waarde van pHPV voorafgaand, tijdens en na ICT bij patiënten die met ICT zijn behandeld volgens op multidisciplinaire team (MDT) conferenties gebaseerde beslissingen. Verder onderzoek naar het gebruik van pHPV-metingen en andere relevante markers voor het voorspellen van respons en overleving na ICT voorafgaand aan definitieve CRT.