Sirkulerende biomarkører hos pasienter med analkreft behandlet med induksjonskjemoterapi

Analkreft er en sjelden malignitet med ca. 200 nye tilfeller i Danmark per år, og standardbehandlingen er kjemoradioterapi (CRT). Behandlingen er sentralisert ved tre onkologiske avdelinger ved Aarhus Universitetssykehus, Herlev Hospital og Vejle Hospital. Flertallet av anale kreftformer er plateepitelkarsinomer (SCCA) og er sterkt assosiert med humant papillomavirus (HPV) som kan påvises i tumorvev i mer enn 80 % av tilfellene. Pasienter med store svulster, svulster som invaderer nærliggende organer og/eller lokale lymfeknutemetastaser kan behandles med induksjonskjemoterapi (IKT) i tilfeller der det er nødvendig med nedbemanning før definitiv behandling. Utvalgte pasienter med metastatisk (M1) SCCA kan også behandles med IKT med det formål å gjøre definitiv behandling mulig.

HPV, cellefritt DNA, sirkulerende tumor-DNA og immunrelaterte markører:

HPV er en virusgruppe som består av mer enn 130 undertyper, hvorav en mindre del er kategorisert som onkogene typer. De vanligste HPV-subtypene funnet i SCCA er HPV-16 og -18, men det totale landskapet av HPV-subtypedistribusjon i SCCA er sparsomt undersøkt. Små fragmenter av cellefritt DNA (cfDNA) kan påvises i sirkulasjonen med forhøyede nivåer hos kreftpasienter, men også under andre forhold. Avvikende metylering av DNA forekommer i nesten alle ondartede svulster og avgis i sirkulasjonen. Nivået av tumorspesifikk metylert DNA (meth-ctDNA) kan analyseres med moderne PCR-teknologi. Det ser ut til å inneholde biologisk informasjon, som gir løfte om klinisk nytte. Litteraturen har fokusert på tykktarmskreft og meth-ctDNA har blitt introdusert som en prognostisk markør. Den mulige betydningen av analkreft har ikke blitt klarlagt, noe som er et av målene med denne protokollen. Med en enkel blodprøve (såkalt "væskebiopsi") er det mulig å karakterisere både nivået av totalt cfDNA og meth-ctDNA. HPV-assosiert analkreft har en viral sekvens integrert i genomet til kreftcellene. I HPV-assosiert analkreft blir meth-ctDNA makulert til blodstrømmen, og kan måles som HPV-tumorcelle-DNA (plasma HPV eller pHPV). Observasjons- og translasjonsdelen av DACG Plan-A-studien har vist at nivåer av pHPV før behandling er høyere i store svulster sammenlignet med små og høyere ved nodepositiv sykdom sammenlignet med nodenegativ som er i samsvar med resultater på avansert analkreft der pHPV-nivåer var korrelert til tumorbelastning. Plan-A-studien har også vist at pHPV elimineres under CRT i tilfelle respons på behandling.

Immunterapi har endret behandlingen av flere maligne svulster, spesielt malignt melanom. Checkpoint-hemmerne blokkerer PD/PD-L1-interaksjon, som fremkaller immunrespons på den ondartede svulsten. Behandlingen ser også ut til å ha effekt ved analkreft. Litteraturen er sparsom, men en rekke studier pågår. Det er derfor godt motivert å analysere en av de sentrale interessentene i immunresponsen. Nivået av PD-L1 i serum har potensial som en prognostisk markør ved analkreft.

Perspektiv:

Hos pasienter behandlet med IKT før endelig CRT er det avgjørende å ikke overskride den nødvendige mengden potensielt toksiske behandlingssykluser, og pHPVs evne til å håndtere tidlig respons eller progresjon er svært relevant. Fullstendig respons etter at IKT er meldt og behandling med IKT bestående av bl.a. cisplatin, 5-flourouracil, leuroverin og ifosfamid (CILF) har vist en fullstendig lokal tumorresponsrate på 15 % og prediksjon av respons er derfor svært relevant. I metastatisk setting er taxol og karboplatin nå introdusert som førstelinjealternativ. Denne kombinasjonen er også en relevant kandidat for IKT. Potensialperspektivet vil være utvikling av studier med pHPV-veiledet intensivert IKT.

Hensikt:

Å undersøke den prognostiske og prediktive verdien av pHPV før, under og etter IKT hos pasienter behandlet med IKT i henhold til multidisiplinære team (MDT) konferansebaserte beslutninger. Videre å undersøke bruken av pHPV-målinger og andre relevante markører for prediksjon av respons og overlevelse etter IKT før definitiv CRT.