Krążące biomarkery u pacjentów z rakiem odbytu leczonych chemioterapią indukcyjną

Rak odbytu jest rzadkim nowotworem złośliwym, z około 200 nowymi zachorowaniami w Danii rocznie, a standardowym leczeniem jest chemioradioterapia (CRT). Leczenie jest scentralizowane na trzech oddziałach onkologicznych w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus, Szpitalu Herlev i Szpitalu Vejle. Większość raków odbytu to raki płaskonabłonkowe (SCCA) i są silnie związane z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), który można wykryć w tkance nowotworowej w ponad 80% przypadków. Pacjenci z dużymi guzami, nowotworami naciekającymi pobliskie narządy i/lub miejscowymi przerzutami do węzłów chłonnych mogą być leczeni chemioterapią indukcyjną (ICT) w przypadkach, w których konieczne jest zmniejszenie rozmiaru uprzedniego ostatecznego leczenia. Wybranych pacjentów z SCCA z przerzutami (M1) można również leczyć za pomocą ICT w celu umożliwienia ostatecznego leczenia.

HPV, wolny od komórek DNA, krążący DNA guza i markery immunologiczne:

HPV to grupa wirusów składająca się z ponad 130 podtypów, z których niewielka część jest klasyfikowana jako typy onkogenne. Najczęstsze podtypy HPV wykrywane w SCCA to HPV-16 i -18, ale ogólny krajobraz dystrybucji podtypów HPV w SCCA jest słabo zbadany. Małe fragmenty wolnego od komórek DNA (cfDNA) można wykryć w krążeniu z podwyższonym poziomem u pacjentów z rakiem, ale także w innych okolicznościach. Nieprawidłowa metylacja DNA występuje w prawie wszystkich nowotworach złośliwych i jest uwalniana do krążenia. Poziom specyficznego dla nowotworu metylowanego DNA (meth-ctDNA) można analizować za pomocą nowoczesnej technologii PCR. Wydaje się, że zawiera informacje biologiczne, które obiecują przydatność kliniczną. Literatura koncentruje się na raku jelita grubego, a meth-ctDNA został wprowadzony jako marker prognostyczny. Możliwe znaczenie w raku odbytu nie zostało wyjaśnione, co jest jednym z celów niniejszego protokołu. Za pomocą prostego badania krwi (tzw. „płynnej biopsji”) możliwe jest scharakteryzowanie zarówno poziomu całkowitego cfDNA, jak i metam-ctDNA. Rak odbytu związany z HPV ma sekwencję wirusową zintegrowaną z genomem komórek nowotworowych. W raku odbytu związanym z HPV met-ctDNA jest rozdrabniany do krwioobiegu i może być mierzony jako DNA komórek nowotworowych HPV (HPV w osoczu lub pHPV). Część obserwacyjna i translacyjna badania DACG Plan-A wykazała, że ​​poziomy pHPV przed leczeniem są wyższe w dużych guzach w porównaniu z małymi i wyższe w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych w porównaniu z przerzutami do węzłów chłonnych, co jest zgodne z wynikami dotyczącymi zaawansowanego raka odbytu, gdzie Poziomy pHPV były skorelowane z obciążeniem nowotworem. Badanie Plan-A wykazało również, że pHPV jest eliminowane podczas CRT w przypadku odpowiedzi na leczenie.

Immunoterapia zmieniła sposób leczenia kilku nowotworów złośliwych, zwłaszcza czerniaka złośliwego. Inhibitory punktu kontrolnego blokują interakcję PD/PD-L1, która wywołuje odpowiedź immunologiczną na nowotwór złośliwy. Wydaje się, że leczenie ma również wpływ na raka odbytu. Literatura jest skąpa, ale wiele badań jest w toku. Jest zatem dobrze zmotywowana do przeanalizowania jednego z głównych interesariuszy odpowiedzi immunologicznej. Poziom PD-L1 w surowicy ma potencjał jako marker prognostyczny w raku odbytu.

Perspektywiczny:

U pacjentów leczonych ICT przed ostateczną CRT kluczowe znaczenie ma nieprzekraczanie niezbędnej liczby potencjalnie toksycznych cykli leczenia, a zdolność pHPV do przeciwdziałania wczesnej odpowiedzi lub progresji jest bardzo istotna. Zgłoszono całkowitą odpowiedź po ICT i leczenie ICT obejmujące m.in. cisplatyna, 5-fluorouracyl, leuroweryna i ifosfamid (CILF) wykazały odsetek całkowitej odpowiedzi miejscowej nowotworu na poziomie 15%, dlatego przewidywanie odpowiedzi jest bardzo istotne. W przypadku przerzutów taksol i karboplatyna zostały obecnie wprowadzone jako opcja pierwszego rzutu. Ta kombinacja jest również odpowiednim kandydatem do ICT. Potencjalną perspektywą będzie rozwój badań ze zintensyfikowanymi ICT pod kontrolą pHPV.

Zamiar:

Zbadanie prognostycznej i predykcyjnej wartości pHPV przed, w trakcie i po ICT u pacjentów leczonych ICT zgodnie z decyzjami podejmowanymi na konferencjach zespołu multidyscyplinarnego (MDT). Dalsze zbadanie zastosowania pomiarów pHPV i innych odpowiednich markerów do przewidywania odpowiedzi i przeżycia po ICT przed ostateczną CRT.