Zirkulierende Biomarker bei Patienten mit Analkrebs, die mit einer Induktionschemotherapie behandelt werden

Analkrebs ist eine seltene bösartige Erkrankung mit etwa 200 Neuerkrankungen pro Jahr in Dänemark und die Standardbehandlung ist die Radiochemotherapie (CRT). Die Behandlung ist in drei onkologischen Abteilungen des Universitätskrankenhauses Aarhus, des Herlev-Krankenhauses und des Vejle-Krankenhauses zentralisiert. Die meisten Analkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (SCCA) und stehen in starkem Zusammenhang mit dem humanen Papillomavirus (HPV), das in mehr als 80 % der Fälle im Tumorgewebe nachweisbar ist. Patienten mit großen Tumoren, Tumoren, die in benachbarte Organe eindringen, und/oder lokalen Lymphknotenmetastasen könnten mit einer Induktionschemotherapie (ICT) behandelt werden, wenn eine Verkleinerung vor der endgültigen Behandlung erforderlich ist. Ausgewählte Patienten mit metastasiertem (M1) SCCA könnten auch mit ICT behandelt werden, um eine endgültige Behandlung zu ermöglichen.

HPV, zellfreie DNA, zirkulierende Tumor-DNA und immunbezogene Marker:

HPV ist eine Virusgruppe, die aus mehr als 130 Subtypen besteht, von denen ein kleinerer Teil als onkogene Typen eingestuft wird. Die häufigsten HPV-Subtypen bei SCCA sind HPV-16 und -18, die Gesamtlandschaft der HPV-Subtypverteilung bei SCCA ist jedoch nur spärlich untersucht. Kleine Fragmente zellfreier DNA (cfDNA) können bei Krebspatienten, aber auch unter anderen Umständen, in erhöhten Konzentrationen im Blutkreislauf nachgewiesen werden. Bei fast allen bösartigen Tumoren kommt es zu einer fehlerhaften Methylierung der DNA, die in den Blutkreislauf gelangt. Der Gehalt an tumorspezifischer methylierter DNA (Meth-ctDNA) kann mit moderner PCR-Technologie analysiert werden. Es scheint biologische Informationen zu enthalten, die einen klinischen Nutzen versprechen. Die Literatur konzentriert sich auf Darmkrebs und Meth-ctDNA wurde als prognostischer Marker eingeführt. Die mögliche Bedeutung bei Analkrebs wurde nicht geklärt, was eines der Ziele des vorliegenden Protokolls ist. Mit einem einfachen Bluttest (sogenannte „Flüssigkeitsbiopsie“) besteht die Möglichkeit, sowohl den Gehalt an Gesamt-cfDNA als auch an Meth-ctDNA zu charakterisieren. Bei HPV-assoziiertem Analkrebs ist eine Virussequenz in das Genom der Krebszellen integriert. Bei HPV-assoziiertem Analkrebs wird Meth-ctDNA in den Blutkreislauf abgegeben und kann als HPV-Tumorzell-DNA (Plasma-HPV oder pHPV) gemessen werden. Der Beobachtungs- und Übersetzungsteil der DACG-Plan-A-Studie hat gezeigt, dass die pHPV-Werte vor der Behandlung bei großen Tumoren höher sind als bei kleinen und bei nodalpositiven Erkrankungen höher sind als bei nodalnegativen, was mit den Ergebnissen bei fortgeschrittenem Analkrebs übereinstimmt Die pHPV-Werte korrelierten mit der Tumorlast. Die Plan-A-Studie hat auch gezeigt, dass pHPV während der CRT eliminiert wird, wenn auf die Behandlung angesprochen wird.

Die Immuntherapie hat die Behandlung mehrerer bösartiger Tumoren, insbesondere des malignen Melanoms, verändert. Die Checkpoint-Inhibitoren blockieren die PD/PD-L1-Interaktion, die eine Immunantwort gegen den bösartigen Tumor auslöst. Auch bei Analkrebs scheint die Behandlung Wirkung zu zeigen. Die Literatur ist spärlich, es laufen jedoch zahlreiche Studien. Es ist daher gut motiviert, einen der zentralen Stakeholder der Immunantwort zu analysieren. Der PD-L1-Spiegel im Serum könnte ein prognostischer Marker bei Analkrebs sein.

Perspektive:

Bei Patienten, die vor der endgültigen CRT mit ICT behandelt werden, ist es wichtig, die erforderliche Anzahl potenziell toxischer Behandlungszyklen nicht zu überschreiten, und die Fähigkeit von pHPV, ein frühes Ansprechen oder Fortschreiten zu bekämpfen, ist von großer Bedeutung. Vollständiges Ansprechen nach ICT-Meldung und Behandlung mit ICT, bestehend aus z.B. Cisplatin, 5-Fluourouracil, Leuroverin und Ifosfamid (CILF) haben eine vollständige lokale Tumoransprechrate von 15 % gezeigt, und die Vorhersage des Ansprechens ist daher äußerst relevant. Bei metastasierten Patienten wurden nun Taxol und Carboplatin als Erstlinienoptionen eingeführt. Diese Kombination ist auch für IKT ein relevanter Kandidat. Die mögliche Perspektive wird die Entwicklung von Studien mit pHPV-gesteuerter intensivierter IKT sein.

Zweck:

Untersuchung des prognostischen und prädiktiven Werts von pHPV vor, während und nach IKT bei Patienten, die mit IKT gemäß auf Konferenzen multidisziplinärer Teams (MDT) basierenden Entscheidungen behandelt wurden. Darüber hinaus soll die Verwendung von pHPV-Messungen und anderen relevanten Markern zur Vorhersage des Ansprechens und Überlebens nach ICT vor der endgültigen CRT untersucht werden.