Kliininen tutkimus MRTX849:n farmakokinetiikan ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Histologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvaimesta, jossa on KRAS G12C -mutaatio.

  2. Leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus.

  3. Käytettävissä oleva terapia:

  1. ei ole saatavilla parantavaa hoitoa,

  2. saatavilla ei ole tavanomaista hoitoa tai potilas ei kelpaa hoitoon tai kieltäytyy hoidosta.

     4. Mitattavissa olevan tai ei-mitattavissa olevan taudin esiintyminen RECISTiä kohti 1.1.

     5. Ikä ≥ 18 vuotta.

     6. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

     7. Viimeisin aiempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaine) ja sädehoito keskeytettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annospäivää.

     8. Toipuminen aikaisemman hoidon haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 (pois lukien hiustenlähtö).

     9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

     10. Laboratorioarvot alla olevissa rajoissa seulontajakson aikana:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl, ilman verensiirtoja vähintään 2 viikkoa
  4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (jos se liittyy maksametastaaseihin tai Gilbertin tautiin, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (jos se liittyy maksametastaaseihin, ≤ 5 x ULN)

  6. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) tai miehet, joiden kumppani on WOCBP, suostuvat käyttämään ehkäisyä osallistuessaan tähän tutkimukseen ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

     12. Tietoon perustuvan suostumuksen prosessi, mukaan lukien eettisen komitean (EC) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.

     13. Halukas noudattamaan kliinisten kokeiden ohjeita ja vaatimuksia.

     Poissulkemiskriteerit:

• 1. Sellaisen hoidon käyttö, jonka tiedetään aiheuttavan pidentynyttä korjattua QT-aikaa (QTc) tai tunnetun torsades de pointes -riskin, jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon viiden puoliintumisajan kuluessa ennen MRTX849-annoksen aloittamista

  2. Kaikkien lääkkeiden tai aineiden käyttö, mukaan lukien yrttilisät, joiden tiedetään tai joiden epäillään muuttavan MRTX849:n imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä:

  1. CYP3A4:n, CYP2C8:n, P-glykoproteiinin (P-gp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät 7 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen MRTX849-annoksen aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
  2. CYP3A4:n tai CYP2C8:n indusoijat 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen MRTX849-annoksen aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.

  3. Protonipumpun estäjät 7 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

     3. Aktiiviset aivometastaasit tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat ovat kelvollisia, jos aivometastaaseja hoidetaan riittävästi ja potilaat ovat neurologisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ilman kortikosteroidien käyttöä tai jos he saavat vakaata tai alenevaa annosta ≤ 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä.

     4. Merkittävä hemoptysis tai verenvuoto 4 viikon sisällä ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

     5. Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

  1. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen

     MRTX849-annostelun aloitus.

  2. Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä 6 kuukauden sisällä ennen

     MRTX849-annostelun aloitus.

  3. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 6 kuukauden sisällä ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

  4. Pidentynyt QTc-aika > 480 millisekuntia.

     6. Aiempi suolistosairaus tai suuri mahaleikkaus, joka todennäköisesti muuttaa tutkimushoidon imeytymistä tai kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.

     7. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C -infektio. Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja:

  1. C-hepatiittia (HCV) hoidetut potilaat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa;
  2. Potilaat, joita hoidettiin HIV:n vuoksi ja joilla ei ollut havaittavissa olevaa viruskuormaa vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimukseen saapumista ja jotka ovat saaneet stabiilia hoito-ohjelmaa lääkkeillä, jotka eivät ole vahvoja CYP3A4:n estäjiä; ja

  3. Hepatiitti B:tä (HBV) sairastavat potilaat, jotka saavat estohoitoa hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista vastaan ​​(joko [HBsAg-positiivinen normaalilla ALT- ja HBV-DNA:lla <2 000 IU/ml tai <10 000 kopiota/ml] tai [HBsAg-negatiivinen ja anti-HBc-positiivinen] ).

     8. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

     9. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

     10. Muun pahanlaatuisen kasvaimen tunnetusti tai epäilty esiintyminen, joka voidaan erehtyä erehtymään tutkittavaan pahanlaatuisuuteen sairauden arvioinnin aikana.

     11. Raskaus. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, joka on dokumentoitu seulontajakson aikana ennen MRTX849-annoksen aloittamista.

     12. Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä MRTX849-tutkimuksen hoidon jälkeen.

     13. Mikä tahansa vakava sairaus, hallitsematon väliaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus, aktiivinen tai hallitsematon infektio tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät potilaan osallistumista tutkimukseen tai tulosten tulkintaa.