L'essai clinique pour évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité du MRTX849 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• 1. Diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide avec mutation KRAS G12C.

  2. Maladie non résécable ou métastatique.

  3. Thérapie disponible :

  1. pas de traitement disponible à visée curative,

  2. aucun traitement standard disponible ou le patient n'est pas éligible ou refuse le traitement.

     4. Présence d'une maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST 1.1.

     5. Âge ≥ 18 ans.

     6. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

     7. Le traitement systémique antérieur le plus récent (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou agent expérimental) et la radiothérapie ont été interrompus au moins 2 semaines avant la date de la première dose.

     8. Récupération des effets indésirables d'un traitement antérieur au moment de l'inscription jusqu'au grade ≤ 1 (à l'exclusion de l'alopécie).

     9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

     10. Valeurs de laboratoire dans les plages ci-dessous pendant la période de dépistage :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL, en l'absence de transfusions depuis au moins 2 semaines
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
  5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (si associées à des métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN)

  6. Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 mL/min.

     11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ou les hommes dont le partenaire est un WOCBP acceptent d'utiliser une contraception pendant leur participation à cette étude et pendant une période de 6 mois après la fin du traitement de l'étude.

     12. Terminé le processus de consentement éclairé, y compris la signature du formulaire de consentement éclairé approuvé par le Comité d'éthique (CE).

     13. Disposé à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques.

     Critère d'exclusion:

• 1. Utilisation du traitement connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou avec un risque connu de torsades de pointes qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif dans les 5 demi-vies précédant l'initiation du dosage du MRTX849

  2. Utilisation de médicaments ou de substances, y compris des suppléments à base de plantes, connus ou soupçonnés d'altérer l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du MRTX849 :

  1. Inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C8, de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début du dosage du MRTX849.
  2. Inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début de l'administration du MRTX849.

  3. Inhibiteurs de la pompe à protons dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début du dosage du MRTX849.

     3. Métastases cérébrales actives ou méningite carcinomateuse. Les patients sont éligibles si les métastases cérébrales sont traitées de manière adéquate et les patients sont neurologiquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude sans l'utilisation de corticostéroïdes ou reçoivent une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

     4. Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie significative dans les 4 semaines précédant l'initiation du dosage du MRTX849.

     5. L'une des anomalies cardiaques suivantes :

  1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant

     Début du dosage du MRTX849.

  2. Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée dans les 6 mois précédant

     Début du dosage du MRTX849.

  3. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 3 de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant le début de l'administration du MRTX849.

  4. Intervalle QTc prolongé > 480 millisecondes.

     6. Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptible de modifier l'absorption du traitement à l'étude ou l'incapacité à avaler des médicaments oraux.

     7. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C. Notez que les éléments suivants sont autorisés :

  1. Patients traités pour l'hépatite C (VHC) sans charge virale détectable ;
  2. Patients traités pour le VIH sans charge virale détectable pendant au moins 1 mois avant l'entrée dans l'étude alors qu'ils suivaient un régime stable d'agents qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ; et

  3. Patients atteints d'hépatite B (VHB) recevant une prophylaxie contre la réactivation de l'hépatite B (soit [AgHBs positif avec ALT normale et ADN du VHB <2 000 UI/mL ou <10 000 copies/mL] ou [AgHBs négatif et anti-HBc positif] ).

     8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du dosage du MRTX849.

     9. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début de l'administration du MRTX849.

     10. Présence connue ou suspectée d'une autre tumeur maligne qui pourrait être confondue avec la tumeur maligne à l'étude lors des évaluations de la maladie.

     11. Grossesse. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté au cours de la période de dépistage précédant le début du dosage du MRTX849.

     12. Allaitement ou planification d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant le traitement de l'étude avec MRTX849.

     13. Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée, ou autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec la participation du patient à l'étude, ou avec le interprétation des résultats.