Lo studio clinico per valutare la farmacocinetica e la sicurezza di MRTX849 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• 1. Diagnosi istologicamente confermata di tumore solido con mutazione KRAS G12C.

  2. Malattia non resecabile o metastatica.

  3. Terapia disponibile:

  1. nessun trattamento disponibile con intento curativo,

  2. nessun trattamento standard di cura disponibile o il paziente non è idoneo o rifiuta il trattamento.

     4. Presenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1.

     5. Età ≥ 18 anni.

     6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

     7. Terapia sistemica precedente più recente (ad es. chemioterapia, immunoterapia o agente sperimentale) e radioterapia interrotte almeno 2 settimane prima della data della prima dose.

     8. Recupero dagli effetti avversi della terapia precedente al momento dell'arruolamento a ≤ Grado 1 (esclusa l'alopecia).

     9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

     10. Valori di laboratorio compresi negli intervalli seguenti durante il periodo di screening:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL, in assenza di trasfusioni per almeno 2 settimane
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (se associata a metastasi epatiche o malattia di Gilbert, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (se associate a metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN)

  6. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini il cui partner è un WOCBP accettano di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.

     12. Processo di consenso informato completato, compresa la firma del modulo di consenso informato approvato dal Comitato etico (CE).

     13. Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica.

     Criteri di esclusione:

• 1. Uso del trattamento noto per causare un intervallo QT corretto prolungato (QTc) o con un rischio noto di torsione di punta che non può essere passato a un trattamento alternativo entro 5 emivite prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849

  2. Uso di farmaci o sostanze, inclusi integratori a base di erbe, noti o sospettati di alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di MRTX849:

  1. Inibitori di CYP3A4, CYP2C8, P-glicoproteina (P-gp) o proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) entro 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga, prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849.
  2. Induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849.

  3. Inibitori della pompa protonica entro 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849.

     3. Metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa. I pazienti sono eleggibili se le metastasi cerebrali sono adeguatamente trattate e i pazienti sono neurologicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio senza l'uso di corticosteroidi o sono in una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

     4. Storia di significativa emottisi o emorragia nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione di MRTX849.

     5. Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

  1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti

     Avvio del dosaggio MRTX849.

  2. Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nei 6 mesi precedenti

     Avvio del dosaggio MRTX849.

  3. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe 3 New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849.

  4. Intervallo QTc prolungato > 480 millisecondi.

     6. Anamnesi di malattia intestinale o chirurgia gastrica maggiore che potrebbe alterare l'assorbimento del trattamento in studio o incapacità di deglutire farmaci per via orale.

     7. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite B o C. Si noti che sono consentiti:

  1. Pazienti trattati per epatite C (HCV) senza carica virale rilevabile;
  2. Pazienti trattati per l'HIV senza carica virale rilevabile per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio durante un regime stabile di agenti che non sono forti inibitori del CYP3A4; E

  3. Pazienti con epatite B (HBV) sottoposti a profilassi contro la riattivazione dell'epatite B (o [HBsAg-positivi con ALT normali e HBV DNA <2.000 UI/mL o <10.000 copie/mL] o [HBsAg-negativi e anti-HBc-positivi] ).

     8. Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione di MRTX849.

     9.Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio della somministrazione di MRTX849.

     10. Presenza nota o sospetta di un altro tumore maligno che potrebbe essere scambiato per il tumore maligno in esame durante le valutazioni della malattia.

     11. Gravidanza. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo documentato entro il periodo di screening prima dell'inizio della somministrazione di MRTX849.

     12. Allattamento o pianificazione dell'allattamento al seno durante lo studio o entro 6 mesi dal trattamento in studio con MRTX849.

     13. Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica, infezione attiva o incontrollata o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con il interpretazione dei risultati.