El ensayo clínico para evaluar la farmacocinética y la seguridad de MRTX849 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• 1. Diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor maligno sólido con mutación KRAS G12C.

  2. Enfermedad irresecable o metastásica.

  3. Terapia disponible:

  1. no hay tratamiento disponible con intención curativa,

  2. no hay tratamiento estándar de atención disponible o el paciente no es elegible o rechaza el tratamiento.

     4. Presencia de enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1.

     5. Edad ≥ 18 años.

     6. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

     7. La terapia sistémica anterior más reciente (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y radioterapia interrumpida al menos 2 semanas antes de la fecha de la primera dosis.

     8. Recuperación de los efectos adversos de la terapia previa en el momento de la inscripción a ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia).

     9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

     10. Valores de laboratorio dentro de los siguientes rangos durante el período de selección:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Límite superior de la normalidad (LSN) (si se asocia con metástasis hepáticas o enfermedad de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
  5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN (si se asocia con metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN)

  6. Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o los hombres cuya pareja es una WOCBP aceptan usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante un período de 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.

     12. Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética (CE).

     13. Dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico.

     Criterio de exclusión:

• 1. Uso del tratamiento que se sabe que causa un intervalo QT corregido prolongado (QTc) o con un riesgo conocido de Torsades de Pointes que no se puede cambiar a un tratamiento alternativo dentro de las 5 semividas anteriores al inicio de la dosificación de MRTX849

  2. Uso de cualquier fármaco o sustancia, incluidos los suplementos herbales que se sabe o se sospecha que alteran la absorción, distribución, metabolismo o excreción de MRTX849:

  1. Inhibidores de CYP3A4, CYP2C8, glicoproteína P (P-gp) o proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) dentro de los 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio de la dosificación de MRTX849.
  2. Inductores de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del inicio de la dosificación de MRTX849.

  3. Inhibidores de la bomba de protones dentro de los 7 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del inicio de la dosificación de MRTX849.

     3. Metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa. Los pacientes son elegibles si las metástasis cerebrales reciben un tratamiento adecuado y los pacientes están neurológicamente estables durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio sin el uso de corticosteroides o si reciben una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

     4. Antecedentes de hemoptisis o hemorragia significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación de MRTX849.

     5. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la

     Iniciación de la dosificación de MRTX849.

  2. Fibrilación auricular sintomática o no controlada en los 6 meses anteriores a la

     Iniciación de la dosificación de MRTX849.

  3. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase 3 de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la dosificación de MRTX849.

  4. Intervalo QTc prolongado > 480 milisegundos.

     6. Historial de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que pueda alterar la absorción del tratamiento del estudio o incapacidad para tragar medicamentos orales.

     7. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección aguda o crónica por hepatitis B o C. Tenga en cuenta que lo siguiente está permitido:

  1. Pacientes tratados por hepatitis C (VHC) sin carga viral detectable;
  2. Pacientes tratados por VIH sin carga viral detectable durante al menos 1 mes antes del ingreso al estudio mientras reciben un régimen estable de agentes que no son inhibidores potentes de CYP3A4; y

  3. Pacientes con hepatitis B (VHB) que reciben profilaxis contra la reactivación de la hepatitis B (ya sea [HBsAg-positivo con ALT normal y ADN del VHB <2000 UI/mL o <10,000 copias/mL] o [HBsAg-negativo y anti-HBc-positivo] ).

     8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación de MRTX849.

     9. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la dosificación de MRTX849.

     10. Presencia conocida o sospechada de otra neoplasia maligna que podría confundirse con la neoplasia maligna en estudio durante las evaluaciones de la enfermedad.

     11. Embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa documentada dentro del período de selección antes del inicio de la dosificación de MRTX849.

     12. Lactancia o planificación de la lactancia durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio con MRTX849.

     13. Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación del paciente en el estudio o con la interpretación de los resultados.