Die klinische Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit von MRTX849 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Histologisch gesicherte Diagnose einer Malignität eines soliden Tumors mit KRAS G12C-Mutation.

  2. Nicht resezierbare oder metastatische Erkrankung.

  3. Verfügbare Therapie:

  1. keine verfügbare Behandlung mit kurativer Absicht,

  2. keine Standardbehandlung verfügbar ist oder der Patient nicht in Frage kommt oder die Behandlung ablehnt.

     4. Vorhandensein einer messbaren oder nicht messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1.

     5. Alter ≥ 18 Jahre.

     6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

     7. Die letzte vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanz) und Strahlentherapie, die mindestens 2 Wochen vor dem Datum der ersten Dosis abgebrochen wurde.

     8. Genesung von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie zum Zeitpunkt der Aufnahme auf ≤ Grad 1 (ohne Alopezie).

     9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

     10. Laborwerte innerhalb der folgenden Bereiche während des Screeningzeitraums:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl, ohne Transfusionen für mindestens 2 Wochen
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (falls mit Lebermetastasen oder Gilbert-Krankheit assoziiert, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (falls assoziiert mit Lebermetastasen, ≤ 5 x ULN)

  6. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, stimmen zu, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.

     12. Abgeschlossenes Einverständniserklärungsverfahren, einschließlich Unterzeichnung des von der Ethikkommission (EK) genehmigten Einverständniserklärungsformulars.

     13. Bereit, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten.

     Ausschlusskriterien:

• 1. Anwendung der Behandlung, die bekanntermaßen ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) verursacht, oder mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes, die nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Beginn der MRTX849-Dosierung auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann

  2. Verwendung von Medikamenten oder Substanzen, einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von MRTX849 verändern:

  1. Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C8, P-Glycoprotein (P-gp) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der MRTX849-Dosierung.
  2. Induktoren von CYP3A4 oder CYP2C8 innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

  3. Protonenpumpenhemmer innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

     3. Aktive Hirnmetastasen oder karzinomatöse Meningitis. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn Hirnmetastasen angemessen behandelt werden und die Patienten für mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn ohne Anwendung von Kortikosteroiden neurologisch stabil sind oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich erhalten.

     4. Vorgeschichte signifikanter Hämoptysen oder Blutungen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

     5. Eine der folgenden Herzanomalien:

  1. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor

     Einleitung der MRTX849-Dosierung.

  2. Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern innerhalb von 6 Monaten vor

     Einleitung der MRTX849-Dosierung.

  3. Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

  4. Verlängertes QTc-Intervall > 480 Millisekunden.

     6. Vorgeschichte einer Darmerkrankung oder einer großen Magenoperation, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments verändert, oder die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

     7. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Beachten Sie, dass Folgendes erlaubt ist:

  1. Patienten, die gegen Hepatitis C (HCV) ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden;
  2. Patienten, die mindestens 1 Monat vor Studienbeginn gegen HIV ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden, während sie gleichzeitig eine stabile Behandlung mit Wirkstoffen erhalten, die keine starken Inhibitoren von CYP3A4 sind; Und

  3. Patienten mit Hepatitis B (HBV), die eine Prophylaxe gegen eine Reaktivierung von Hepatitis B erhalten (entweder [HBsAg-positiv mit normaler ALT und HBV-DNA < 2.000 IE/ml oder < 10.000 Kopien/ml] oder [HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv] ).

     8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

     9. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der MRTX849-Dosierung.

     10. Bekanntes oder vermutetes Vorhandensein einer anderen Malignität, die während der Krankheitsbeurteilung mit der untersuchten Malignität verwechselt werden könnte.

     11. Schwangerschaft. WOCBP muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen, der innerhalb des Untersuchungszeitraums vor Beginn der MRTX849-Dosierung dokumentiert wurde.

     12. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung mit MRTX849.

     13. Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Krankheit, psychiatrische Krankheit, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie oder mit der beeinträchtigen würde Interpretation der Ergebnisse.