Badanie kliniczne oceniające farmakokinetykę i bezpieczeństwo MRTX849 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie guza litego z mutacją KRAS G12C.

  2. Choroba nieoperacyjna lub z przerzutami.

  3. Dostępna terapia:

  1. brak dostępnego leczenia z zamiarem wyleczenia,

  2. brak dostępnego standardowego leczenia lub pacjent nie kwalifikuje się lub odmawia leczenia.

     4. Obecność mierzalnej lub niemierzalnej choroby według RECIST 1.1.

     5. Wiek ≥ 18 lat.

     6. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

     7. Ostatnią wcześniejszą terapię ogólnoustrojową (np. chemioterapię, immunoterapię lub badany lek) i radioterapię przerwano co najmniej 2 tygodnie przed datą podania pierwszej dawki.

     8. Wyzdrowienie z działań niepożądanych wcześniejszej terapii w momencie włączenia do stopnia ≤ 1 (z wyłączeniem łysienia).

     9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

     10. Wartości laboratoryjne mieszczące się w poniższych zakresach w okresie przesiewowym:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl, przy braku transfuzji przez co najmniej 2 tygodnie
  4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (jeśli jest związana z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta, ≤ 3 x GGN)
  5. Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (AlAT) ≤ 3,0 x GGN (jeśli towarzyszą przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN)

  6. Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni, których partner jest WOCBP, wyrażają zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu oraz przez okres 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.

     12. Zakończenie procesu świadomej zgody, w tym podpisanie formularza świadomej zgody zatwierdzonego przez Komisję Etyki (KE).

     13. Gotowość do przestrzegania instrukcji i wymagań badań klinicznych.

     Kryteria wyłączenia:

• 1. Stosowanie leczenia, o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) lub ze znanym ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes, którego nie można zmienić na leczenie alternatywne w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849

  2. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji, w tym suplementów ziołowych, o których wiadomo lub podejrzewa się, że zmieniają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie MRTX849:

  1. Inhibitory CYP3A4, CYP2C8, P-glikoproteiny (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.
  2. Induktory CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

  3. Inhibitory pompy protonowej w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

     3. Aktywne przerzuty do mózgu lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do mózgu są odpowiednio leczone i są stabilni neurologicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania bez stosowania kortykosteroidów lub otrzymują stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważną).

     4. Znaczące krwioplucie lub krwotok w wywiadzie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

     5. Którakolwiek z następujących nieprawidłowości serca:

  1. Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed

     Inicjacja dozowania MRTX849.

  2. Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków w ciągu 6 miesięcy przed

     Inicjacja dozowania MRTX849.

  3. Zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa 3 według New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

  4. Wydłużony odstęp QTc > 480 milisekund.

     6. Historia chorób jelit lub poważnych operacji żołądka, które mogą zmienić wchłanianie badanego leku lub niezdolność do połykania leków doustnych.

     7. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C. Pamiętaj, że dozwolone są:

  1. Pacjenci leczeni z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) bez wykrywalnego miana wirusa;
  2. Pacjenci leczeni z powodu HIV bez wykrywalnego miana wirusa przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania, podczas stabilnego schematu leczenia lekami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4; I

  3. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) otrzymujący profilaktykę przeciwko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (albo [HBsAg-dodatni z prawidłową aktywnością AlAT i HBV DNA <2000 j.m./ml lub <10 000 kopii/ml] albo [HBsAg-ujemny i anty-HBc-dodatni] ).

     8. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

     9. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

     10. Znana lub podejrzewana obecność innego nowotworu złośliwego, który można pomylić z badanym nowotworem złośliwym podczas oceny choroby.

     11. Ciąża. WOCBP musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w okresie przesiewowym przed rozpoczęciem dawkowania MRTX849.

     12. Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią podczas badania lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem MRTX849.

     13. Jakakolwiek poważna choroba, niekontrolowana choroba współistniejąca, choroba psychiczna, aktywna lub niekontrolowana infekcja lub inna historia medyczna, w tym wyniki badań laboratoryjnych, która w opinii Badacza mogłaby zakłócić udział pacjenta w badaniu lub interpretacja wyników.