Det kliniske forsøg til evaluering af farmakokinetikken og sikkerheden af ​​MRTX849 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk bekræftet diagnose af en solid tumor malignitet med KRAS G12C mutation.

  2. Ikke-operabel eller metastatisk sygdom.

  3. Tilgængelig terapi:

  1. ingen tilgængelig behandling med kurativ hensigt,

  2. ingen tilgængelig standardbehandling eller patient er udelukket eller afslår behandling.

     4. Tilstedeværelse af målbar eller ikke-målbar sygdom pr. RECIST 1.1.

     5. Alder ≥ 18 år.

     6. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

     7. Seneste tidligere systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmiddel) og strålebehandling afbrudt mindst 2 uger før første dosisdato.

     8. Restitution fra de negative virkninger af tidligere behandling på tidspunktet for indskrivning til ≤ grad 1 (eksklusive alopeci).

     9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

     10. Laboratorieværdier inden for nedenstående områder under screeningsperioden:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL, i fravær af transfusioner i mindst 2 uger
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sygdom, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (hvis forbundet med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)

  6. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mænd, hvis partner er en WOCBP, accepterer at bruge prævention, mens de deltager i denne undersøgelse og i en periode på 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen.

     12. Fuldført informeret samtykke-proces, herunder underskrivelse af den etiske komité (EC)-godkendt informeret samtykkeformular.

     13. Villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg.

     Ekskluderingskriterier:

• 1. Brug af den behandling, der vides at forårsage forlænget korrigeret QT-interval (QTc) eller med en kendt risiko for Torsades de Pointes, som ikke kan skiftes til alternativ behandling inden for 5 halveringstider før påbegyndelse af MRTX849-dosis

  2. Brug af lægemidler eller stoffer, herunder naturlægemidler, der vides eller mistænkes for at ændre MRTX849-absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse:

  1. Hæmmere af CYP3A4, CYP2C8, P-glycoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) inden for 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før MRTX849-dosering påbegyndes.
  2. Inducere af CYP3A4 eller CYP2C8 inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før MRTX849-dosering påbegyndes.

  3. Protonpumpehæmmere inden for 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før MRTX849-dosering påbegyndes.

     3. Aktive hjernemetastaser eller carcinomatøs meningitis. Patienter er kvalificerede, hvis hjernemetastaser behandles tilstrækkeligt, og patienterne er neurologisk stabile i mindst 2 uger før studiestart uden brug af kortikosteroider eller er på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

     4. Anamnese med betydelig hæmoptyse eller blødning inden for 4 uger før påbegyndelse af MRTX849-dosering.

     5. Enhver af følgende hjerteabnormiteter:

  1. Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før

     MRTX849-doseringsinitiering.

  2. Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren inden for 6 måneder før

     MRTX849-doseringsinitiering.

  3. Kongestiv hjerteinsufficiens ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 3 inden for 6 måneder før påbegyndelse af MRTX849-dosering.

  4. Forlænget QTc-interval > 480 millisekunder.

     6. Anamnese med tarmsygdom eller større mavekirurgi, som sandsynligvis vil ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller manglende evne til at sluge oral medicin.

     7. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk hepatitis B eller C infektion. Bemærk, at følgende er tilladt:

  1. Patienter behandlet for hepatitis C (HCV) uden påviselig viral belastning;
  2. Patienter behandlet for HIV uden påviselig viral belastning i mindst 1 måned før studiestart, mens de var på et stabilt regime med midler, der ikke er stærke hæmmere af CYP3A4; og

  3. Patienter med hepatitis B (HBV), der modtager profylakse mod reaktivering af hepatitis B (enten [HBsAg-positiv med normalt ALT- og HBV-DNA <2.000 IE/mL eller <10.000 kopier/mL] eller [HBsAg-negativ og anti-HBc-positiv] ).

     8. Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af MRTX849-dosering.

     9. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af MRTX849-dosis.

     10. Kendt eller mistænkt tilstedeværelse af en anden malignitet, der kan forveksles med den malignitet, der undersøges, under sygdomsvurderinger.

     11. Graviditet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteret inden for screeningsperioden forud for påbegyndelse af MRTX849-dosering.

     12. Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandling med MRTX849.

     13. Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interkurrent sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter investigators mening sandsynligvis vil forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen, eller med fortolkning af resultaterne.