Klinická studie k vyhodnocení farmakokinetiky a bezpečnosti MRTX849 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1. Histologicky potvrzená diagnóza malignity solidního tumoru s mutací KRAS G12C.

  2. Neresekabilní nebo metastatické onemocnění.

  3. Dostupná terapie:

  1. žádná dostupná léčba s léčebným záměrem,

  2. žádná dostupná standardní péče nebo pacient není způsobilý nebo léčbu odmítá.

     4. Přítomnost měřitelné nebo neměřitelné nemoci podle RECIST 1.1.

     5. Věk ≥ 18 let.

     6. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

     7. Poslední předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná látka) a radiační terapie přerušena alespoň 2 týdny před datem první dávky.

     8. Zotavení z nežádoucích účinků předchozí terapie v době zařazení do ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie).

     9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

     10. Laboratorní hodnoty v níže uvedených rozmezích během období screeningu:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl, při absenci transfuze po dobu alespoň 2 týdnů
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud je spojen s jaterními metastázami nebo Gilbertovou chorobou, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (pokud je spojena s jaterními metastázami, ≤ 5 x ULN)

  6. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.

     12. Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného Etickou komisí (EK).

     13. Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení.

     Kritéria vyloučení:

• 1. Použití léčby, o které je známo, že způsobuje prodloužený korigovaný QT interval (QTc) nebo se známým rizikem Torsades de Pointes, kterou nelze přejít na alternativní léčbu během 5 poločasů před zahájením dávkování MRTX849

  2. Užívání jakýchkoli léků nebo látek, včetně bylinných doplňků, o kterých je známo nebo se předpokládá, že mění absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování MRTX849:

  1. Inhibitory CYP3A4, CYP2C8, P-glykoproteinu (P-gp) nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) během 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením dávkování MRTX849.
  2. Induktory CYP3A4 nebo CYP2C8 během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením dávkování MRTX849.

  3. Inhibitory protonové pumpy během 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením dávkování MRTX849.

     3. Aktivní mozkové metastázy nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny a pacienti jsou neurologicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před vstupem do studie bez použití kortikosteroidů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).

     4. Anamnéza významné hemoptýzy nebo krvácení během 4 týdnů před zahájením dávkování MRTX849.

     5. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

  1. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před

     Zahájení dávkování MRTX849.

  2. Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní během 6 měsíců před

     Zahájení dávkování MRTX849.

  3. Městnavé srdeční selhání ≥ 3. třídy New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před zahájením dávkování MRTX849.

  4. Prodloužený interval QTc > 480 milisekund.

     6. Střevní onemocnění v anamnéze nebo velká žaludeční operace, které pravděpodobně změní absorpci studované léčby nebo neschopnost polykat perorální léky.

     7. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C. Upozorňujeme, že jsou povoleny následující:

  1. Pacienti léčení hepatitidou C (HCV) bez detekovatelné virové zátěže;
  2. Pacienti léčení pro HIV bez detekovatelné virové nálože po dobu alespoň 1 měsíce před vstupem do studie při stabilním režimu léků, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4; a

  3. Pacienti s hepatitidou B (HBV), kteří dostávají profylaxi proti reaktivaci hepatitidy B (buď [HBsAg-pozitivní s normální ALT a HBV DNA <2 000 IU/ml nebo <10 000 kopií/ml] nebo [HBsAg-negativní a anti-HBc-pozitivní] ).

     8. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením dávkování MRTX849.

     9. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením podávání MRTX849.

     10. Známá nebo suspektní přítomnost jiné malignity, která by mohla být zaměněna za studovanou malignitu během hodnocení onemocnění.

     11. Těhotenství. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentovaný během období screeningu před zahájením dávkování MRTX849.

     12. Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po studijní léčbě MRTX849.

     13. Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interkurentní onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků.