De klinische studie om de farmacokinetiek en veiligheid van MRTX849 te evalueren bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Histologisch bevestigde diagnose van een maligniteit van een solide tumor met KRAS G12C-mutatie.

  2. Inoperabele of uitgezaaide ziekte.

  3. Beschikbare therapie:

  1. geen beschikbare behandeling met curatieve intentie,

  2. geen beschikbare standaardbehandeling of patiënt komt niet in aanmerking of weigert behandeling.

     4. Aanwezigheid van meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.

     5. Leeftijd ≥ 18 jaar.

     6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

     7. Meest recente eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksgeneesmiddel) en bestralingstherapie stopgezet ten minste 2 weken voor de datum van de eerste dosis.

     8. Herstel van de nadelige effecten van eerdere therapie op het moment van opname tot ≤ Graad 1 (exclusief alopecia).

     9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

     10. Laboratoriumwaarden binnen de onderstaande bereiken tijdens de screeningperiode:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl, bij afwezigheid van transfusies gedurende ten minste 2 weken
  4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met levermetastasen of de ziekte van Gilbert, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN (indien geassocieerd met levermetastasen, ≤ 5 x ULN)

  6. Creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of mannen van wie de partner een WOCBP is, stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na beëindiging van de onderzoeksbehandeling.

     12. Voltooid proces voor geïnformeerde toestemming, inclusief ondertekening van het door de ethische commissie (EC) goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.

     13. Bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven.

     Uitsluitingscriteria:

• 1. Gebruik van de behandeling waarvan bekend is dat deze een verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc) veroorzaakt of met een bekend risico op Torsades de Pointes die niet binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de dosering van MRTX849 kan worden overgeschakeld op een alternatieve behandeling

  2. Gebruik van geneesmiddelen of substanties, waaronder kruidensupplementen waarvan bekend is of waarvan vermoed wordt dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van MRTX849 veranderen:

  1. Remmers van CYP3A4, CYP2C8, P-glycoproteïne (P-gp) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van de dosering van MRTX849.
  2. CYP3A4- of CYP2C8-inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

  3. Protonpompremmers binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan het starten van de MRTX849-dosering.

     3. Actieve hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis. Patiënten komen in aanmerking als hersenmetastasen adequaat worden behandeld en patiënten neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek zonder het gebruik van corticosteroïden of een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben.

     4. Geschiedenis van significante bloedspuwing of bloeding binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

     5. Een van de volgende hartafwijkingen:

  1. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan

     MRTX849 doseringsinitiatie.

  2. Symptomatische of ongecontroleerde boezemfibrilleren binnen 6 maanden voorafgaand aan

     MRTX849 doseringsinitiatie.

  3. Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 3 binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

  4. Verlengd QTc-interval > 480 milliseconden.

     6. Voorgeschiedenis van darmaandoeningen of grote maagoperaties die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksbehandeling beïnvloeden of het onvermogen om orale medicatie in te slikken.

     7. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of acute of chronische infectie met hepatitis B of C. Houd er rekening mee dat het volgende is toegestaan:

  1. Patiënten behandeld voor hepatitis C (HCV) zonder detecteerbare virale belasting;
  2. Patiënten behandeld voor hiv zonder detecteerbare virale belasting gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek terwijl ze een stabiel regime kregen van middelen die geen sterke remmers van CYP3A4 zijn; En

  3. Patiënten met hepatitis B (HBV) die profylaxe krijgen tegen reactivering van hepatitis B (hetzij [HBsAg-positief met normaal ALAT en HBV DNA <2.000 IE/ml of <10.000 kopieën/ml] of [HBsAg-negatief en anti-HBc-positief] ).

     8. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

     9. Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

     10. Bekende of vermoede aanwezigheid van een andere maligniteit die tijdens ziektebeoordelingen kan worden aangezien voor de maligniteit die wordt bestudeerd.

     11. Zwangerschap. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben gedocumenteerd binnen de screeningperiode voorafgaand aan de start van de MRTX849-dosering.

     12. Borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 6 maanden na de studiebehandeling met MRTX849.

     13. Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische ziekte, actieve of ongecontroleerde infectie of andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten.