Клинические испытания для оценки фармакокинетики и безопасности MRTX849 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной солидной опухоли с мутацией KRAS G12C.

  2. Неоперабельное или метастатическое заболевание.

  3. Доступная терапия:

  1. отсутствие доступного лечения с лечебной целью,

  2. нет доступного стандартного лечения или пациент не соответствует требованиям или отказывается от лечения.

     4. Наличие измеримого или неизмеримого заболевания согласно RECIST 1.1.

     5. Возраст ≥ 18 лет.

     6. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

     7. Самая последняя предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или исследуемый агент) и лучевая терапия прекращены по крайней мере за 2 недели до даты введения первой дозы.

     8. Восстановление от побочных эффектов предшествующей терапии на момент включения в ≤ степень 1 (исключая алопецию).

     9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

     10. Лабораторные показатели в пределах указанных ниже диапазонов в период скрининга:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3 (≥ 1,0 x 109/л)
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 x 109/л)
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл при отсутствии трансфузий в течение как минимум 2 недель
  4. Общий билирубин ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН) (если он связан с метастазами в печень или болезнью Жильбера, ≤ 3 x ВГН)
  5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН (при наличии метастазов в печени ≤ 5 x ВГН)

  6. Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин.

     11. Женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины, чей партнер является WOCBP, соглашаются использовать контрацепцию во время участия в этом исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.

     12. Завершен процесс получения информированного согласия, включая подписание формы информированного согласия, утвержденной Комитетом по этике (EC).

     13. Готовность соблюдать инструкции и требования клинических испытаний.

     Критерий исключения:

• 1. Использование лечения, о котором известно, что оно вызывает удлинение скорректированного интервала QT (QTc) или с известным риском пируэтной тахикардии, которое нельзя перевести на альтернативное лечение в течение 5 периодов полувыведения до начала дозирования MRTX849.

  2. Использование любых лекарств или веществ, включая растительные добавки, о которых известно или предполагается, что они изменяют абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение MRTX849:

  1. Ингибиторы CYP3A4, CYP2C8, P-гликопротеина (P-gp) или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала приема MRTX849.
  2. Индукторы CYP3A4 или CYP2C8 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала приема MRTX849.

  3. Ингибиторы протонной помпы в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала дозирования MRTX849.

     3. Активные метастазы в головной мозг или карциноматозный менингит. Пациенты имеют право на участие, если метастазы в головной мозг адекватно лечатся, и пациенты неврологически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование без использования кортикостероидов или находятся на стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалента).

     4. Значительное кровохарканье или кровотечение в анамнезе в течение 4 недель до начала введения дозы MRTX849.

     5. Любая из следующих сердечных аномалий:

  1. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до

     Начало дозирования MRTX849.

  2. Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий в течение 6 месяцев до

     Начало дозирования MRTX849.

  3. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 3 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев до начала дозирования MRTX849.

  4. Удлиненный интервал QTc > 480 миллисекунд.

     6. Заболевание кишечника или обширная операция на желудке в анамнезе, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, или неспособность глотать пероральные препараты.

     7. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или острая или хроническая инфекция гепатита В или С. Обратите внимание, что разрешено следующее:

  1. Пациенты, получавшие лечение от гепатита С (ВГС) без определяемой вирусной нагрузки;
  2. Пациенты, получавшие лечение от ВИЧ с отсутствием определяемой вирусной нагрузки в течение по крайней мере 1 месяца до включения в исследование при стабильном режиме приема агентов, не являющихся сильными ингибиторами CYP3A4; и

  3. Пациенты с гепатитом В (ВГВ), получающие профилактику реактивации гепатита В (либо [HBsAg-положительные с нормальным уровнем АЛТ и ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл или <10 000 копий/мл], либо [HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные] ).

     8. Серьезная хирургическая операция в течение 4 недель до начала введения дозы MRTX849.

     9. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала введения дозы MRTX849.

     10. Известное или подозреваемое наличие другого злокачественного новообразования, которое может быть ошибочно принято за изучаемое злокачественное новообразование при оценке заболевания.

     11. Беременность. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, задокументированный в течение периода скрининга до начала дозирования MRTX849.

     12. Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после исследуемого лечения MRTX849.

     13. Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании или интерпретация результатов.