O ensaio clínico para avaliar a farmacocinética e a segurança do MRTX849 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• 1. Diagnóstico histologicamente confirmado de malignidade de tumor sólido com mutação KRAS G12C.

  2. Doença irressecável ou metastática.

  3. Terapia disponível:

  1. nenhum tratamento disponível com intenção curativa,

  2. nenhum tratamento padrão de atendimento disponível ou o paciente é inelegível ou recusa o tratamento.

     4. Presença de doença mensurável ou não mensurável por RECIST 1.1.

     5. Idade ≥ 18 anos.

     6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

     7. Terapia sistêmica anterior mais recente (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) e radioterapia descontinuada pelo menos 2 semanas antes da data da primeira dose.

     8. Recuperação dos efeitos adversos da terapia anterior no momento da inscrição para ≤ Grau 1 (excluindo alopecia).

     9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

     10. Valores laboratoriais dentro dos intervalos abaixo durante o período de triagem:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL, na ausência de transfusões por pelo menos 2 semanas
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) (se associado a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
  5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (se associado a metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN)

  6. Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min.

     11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar métodos contraceptivos durante a participação neste estudo e por um período de 6 meses após o término do tratamento do estudo.

     12. Processo de consentimento informado concluído, incluindo a assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética (CE).

     13. Disposto a cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico.

     Critério de exclusão:

• 1. Uso do tratamento conhecido por causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou com um risco conhecido de Torsades de Pointes que não pode ser mudado para tratamento alternativo dentro de 5 meias-vidas antes do início da dosagem de MRTX849

  2. Uso de quaisquer drogas ou substâncias, incluindo suplementos fitoterápicos conhecidos ou suspeitos de alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de MRTX849:

  1. Inibidores de CYP3A4, CYP2C8, P-glicoproteína (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) em 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da dosagem de MRTX849.
  2. Indutores de CYP3A4 ou CYP2C8 em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da dosagem de MRTX849.

  3. Inibidores da bomba de prótons em 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da dosagem de MRTX849.

     3. Metástases cerebrais ativas ou meningite carcinomatosa. Os pacientes são elegíveis se as metástases cerebrais forem adequadamente tratadas e os pacientes estiverem neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo sem o uso de corticosteroides ou estiverem em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente).

     4. Histórico de hemoptise ou hemorragia significativa dentro de 4 semanas antes do início da dosagem de MRTX849.

     5. Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  1. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à

     Iniciação da dosagem de MRTX849.

  2. Fibrilação atrial sintomática ou não controlada nos 6 meses anteriores à

     Iniciação da dosagem de MRTX849.

  3. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 3 da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses antes do início da dosagem de MRTX849.

  4. Intervalo QTc prolongado > 480 milissegundos.

     6. Histórico de doença intestinal ou cirurgia gástrica importante que provavelmente altere a absorção do tratamento do estudo ou incapacidade de engolir medicamentos orais.

     7. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C. Observe que o seguinte é permitido:

  1. Pacientes tratados para hepatite C (HCV) sem carga viral detectável;
  2. Pacientes tratados para HIV sem carga viral detectável por pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo, enquanto em um regime estável de agentes que não são fortes inibidores do CYP3A4; e

  3. Pacientes com hepatite B (HBV) recebendo profilaxia contra a reativação da hepatite B ([HBsAg-positivo com ALT normal e HBV DNA <2.000 UI/mL ou <10.000 cópias/mL] ou [HBsAg-negativo e anti-HBc-positivo] ).

     8. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início da dosagem de MRTX849.

     9. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início da dosagem de MRTX849.

     10. Presença conhecida ou suspeita de outra malignidade que pode ser confundida com a malignidade em estudo durante as avaliações da doença.

     11. Gravidez. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado dentro do período de triagem antes do início da dosagem de MRTX849.

     12. Amamentar ou planejar amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o tratamento do estudo com MRTX849.

     13. Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do Investigador, provavelmente interfeririam na participação do paciente no estudo ou na interpretação dos resultados.