Den kliniska prövningen för att utvärdera farmakokinetiken och säkerheten för MRTX849 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1. Histologiskt bekräftad diagnos av en solid tumörmalignitet med KRAS G12C-mutation.

  2. Ooperbar eller metastaserande sjukdom.

  3. Tillgänglig terapi:

  1. ingen tillgänglig behandling med kurativ avsikt,

  2. ingen tillgänglig standardbehandling eller patient är inte berättigad eller avböjer behandling.

     4. Förekomst av mätbar eller icke-mätbar sjukdom per RECIST 1.1.

     5. Ålder ≥ 18 år.

     6. Förväntad livslängd på minst 3 månader.

     7. Senaste tidigare systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel) och strålbehandling avbröts minst 2 veckor före första dosdatum.

     8. Återhämtning från de negativa effekterna av tidigare behandling vid tidpunkten för inskrivningen till ≤ grad 1 (exklusive alopeci).

     9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.

     10. Laboratorievärden inom intervallen nedan under screeningsperioden:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
  2. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL, i frånvaro av transfusioner i minst 2 veckor
  4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (om associerat med levermetastaser eller Gilberts sjukdom, ≤ 3 x ULN)
  5. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (om associerat med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)

  6. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.

     11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) eller män vars partner är WOCBP samtycker till att använda preventivmedel medan de deltar i denna studie och under en period av 6 månader efter avslutad studiebehandling.

     12. Slutförd process för informerat samtycke, inklusive undertecknande av formuläret för informerat samtycke som godkänts av etikkommittén (EC).

     13. Villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar.

     Exklusions kriterier:

• 1. Användning av den behandling som är känd för att orsaka förlängt korrigerat QT-intervall (QTc) eller med en känd risk för Torsades de Pointes som inte kan bytas till alternativ behandling inom 5 halveringstider innan MRTX849-doseringsstart

  2. Användning av droger eller substanser inklusive växtbaserade kosttillskott som är kända eller misstänkta för att förändra MRTX849-absorption, distribution, metabolism eller utsöndring:

  1. Hämmare av CYP3A4, CYP2C8, P-glykoprotein (P-gp) eller bröstcancerresistensprotein (BCRP) inom 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, innan MRTX849-doseringen påbörjas.
  2. Inducerare av CYP3A4 eller CYP2C8 inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan MRTX849-dosering påbörjas.

  3. Protonpumpshämmare inom 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan MRTX849-dosering påbörjas.

     3. Aktiva hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit. Patienter är berättigade om hjärnmetastaser behandlas adekvat och patienter är neurologiskt stabila i minst 2 veckor före studiestart utan användning av kortikosteroider eller har en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

     4. Historik av betydande hemoptys eller blödning inom 4 veckor före start av MRTX849-dosering.

     5. Någon av följande hjärtavvikelser:

  1. Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader före

     MRTX849 doseringsinitiering.

  2. Symtomatiskt eller okontrollerat förmaksflimmer inom 6 månader före

     MRTX849 doseringsinitiering.

  3. Kongestiv hjärtsvikt ≥ New York Heart Association (NYHA) klass 3 inom 6 månader innan MRTX849-dosering påbörjas.

  4. Förlängt QTc-intervall > 480 millisekunder.

     6. Historik av tarmsjukdom eller större magkirurgi som sannolikt kommer att förändra absorptionen av studiebehandling eller oförmåga att svälja orala mediciner.

     7. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion. Observera att följande är tillåtna:

  1. Patienter som behandlas för hepatit C (HCV) utan någon detekterbar virusmängd;
  2. Patienter som behandlats för HIV utan någon detekterbar virusmängd under minst 1 månad före studiestart medan de är på en stabil regim av medel som inte är starka hämmare av CYP3A4; och

  3. Patienter med hepatit B (HBV) som får profylax mot reaktivering av hepatit B (antingen [HBsAg-positiv med normalt ALT- och HBV-DNA <2 000 IE/mL eller <10 000 kopior/ml] eller [HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv] ).

     8. Större operation inom 4 veckor före start av MRTX849-dosering.

     9. Anamnes på stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före initiering av MRTX849-dosering.

     10. Känd eller misstänkt förekomst av en annan malignitet som kan misstas för den malignitet som studeras under sjukdomsbedömningar.

     11. Graviditet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenterat inom screeningsperioden innan MRTX849-doseringen påbörjas.

     12. Amning eller planering att amma under studien eller inom 6 månader efter studiebehandling med MRTX849.

     13. All allvarlig sjukdom, okontrollerad interkurrent sjukdom, psykiatrisk sjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som, enligt utredarens uppfattning, sannolikt skulle störa patientens deltagande i studien, eller med tolkning av resultaten.