Pembrolitsumabi ja lenvatinibi kirkassoluisessa munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva tai pysyvä munasarjasyöpä (CCOC) (≥50 % selkeä soluhistologia).
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti RECIST v1.1 -kriteerien mukaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi platinapohjainen kemoterapeuttinen hoito-ohjelma taudin ensisijaista hoitoa varten.
• Aiempi bevasitsumabi on sallittu.
• Rajoittamattomat aikaisemmat linjat toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon ovat sallittuja.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja pembrolitsumabi/lenvatinibi-yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (Karnofskyn suorituskykyasteikko ≥70 %).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μcL
  • hemoglobiini ≥ 9 g/dl (ilman erytropoietiinin käyttöä; ilman punasolujen siirtoa edeltävien 2 viikon aikana)
  • verihiutaleiden määrä ≥100 000/μcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ normaalin laitoksen yläraja (ULN) (maksametastaasien puuttuessa) tai ≤ 1,5 × laitoksen ULN (maksametastaasien läsnä ollessa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN (maksametastaasien puuttuessa) tai ≤5 × laitoksen ULN (maksametastaasien läsnä ollessa)
  • kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI glomerulusten suodatusnopeus (GFR) ≥ 30 ml/min CKD-EPI-kaavan mukaan osallistujille, joiden Cr > 1,5 × ULN. CKD-EPI-kaava lasketaan seuraavasti: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max (Scr /κ, 1) - 1,209 × 0,993 Ikä × 1,018 [jos nainen] × 1,159 [jos musta] tässä: Scr on seerumin kreatiniini mg/dl, κ on 0,7 naisilla ja 0,9 miehillä, α on -0,329 naisilla ja -0,411 miehillä, min osoittaa minimi Scr /κ tai 1 ja max tarkoittaa Scr /k tai 1 maksimiarvoa.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa ja PT/INR tai aPTT on antikoagulantin aiotulla terapeuttisella alueella
• Osallistujilla on oltava riittävästi hallinnassa verenpaine (BP) verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, verenpaineen on oltava ≤ 140/90 seulonnassa, eikä verenpainelääkkeissä ole muutoksia 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
• Osallistujat, joilla on tiedossa aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat suorittaneet ensisijaisen keskushermostoon kohdistetun hoidon (kuten kirurgisen resektion tai sädehoidon) ja jos he ovat pysyneet kliinisesti stabiileina, oireettomana, radiologisesti stabiileina ilman etenemisen merkkejä toistuvalla kuvantamisella vähintään 4 viikon ajan, ja eivät ole käyttäneet steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, joka määritetään PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Arkistoitua kasvainkudosta on oltava saatavilla 27 (25 värjäämätöntä + 2 H&E) juuri sarjaleikattua objektilasia formaliinilla kiinnitetyistä, parafiiniin upotetuista (FFPE) kudoslohkoista. Viimeisin saatavilla oleva kudos on parempi kuin arkistoitu kudos. Jos saatavilla on vähemmän kuin 27 diaa, osallistuja voi silti olla kelvollinen odottamaan keskustelua sponsori-tutkijan kanssa.

• Pembrolitsumabin ja lenvatinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska näiden aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä* olevien naisten on saatava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnan ja syklin 1 päivän 1 käynneillä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (katso liite D) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon saamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

  -- Naisosallistujia EI pidetä hedelmällisessä iässä, jos he täyttävät jommankumman kriteerin: (1) Postmenopausaalinen, määritelty amenorreaksi vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan sopivassa ikäryhmässä ja ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, TAI; (2) Kirurgisesti steriloitu (ts. kahdenvälinen munanpoisto, molemminpuolinen munanjohtimen ligatointi tai salpingektomia tai täydellinen kohdunpoisto)

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit

• Immuunitarkistuspisteen estäjien (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Lenvatinibin aikaisempi käyttö.
• Minkä tahansa immunosuppressiivisen hoidon käyttö, mukaan lukien systeemiseen immunosuppressioon käytettävät steroidit (annos yli 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa), 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Steroidien käyttö fysiologisena korvauksena (esim. lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) on sallittua. Inhaloitavien steroidien käyttö (esim. astman tai kausiallergioiden hoitoon) on sallittua. Ennaltaehkäisevien kortikosteroidien käyttö allergisten reaktioiden välttämiseksi (esim. IV-kontrastiväriaine) on sallittua.
• Syövän vastainen hoito (kemoterapia, sädehoito tai muu tutkimushoito) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista (6 viikkoa ennen nitrosoureoiden tai mitomysiini C:n tutkimukseen osallistumista).
• Aiempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä myrkyllisistä vaikutuksista, eivätkä he saa tarvita steroideja. Osallistujilla ei saa olla säteilykeuhkotulehdusta. Palliatiivinen säteily (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) muihin kuin keskushermostosairauksiin on sallittu, edellyttäen että on vähintään 1 viikon huuhtoutumisaika ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
• Kasviperäisten lisäravinteiden käyttö, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: kannabis, mäkikuisma, gingko biloba, ginseng, palmetto ja efedra. Kasviperäisten lisäravinteiden käyttö on lopetettava vähintään 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiemman syövän vastaisen hoidon jäännöstoksisuus, joka on luokkaa > 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa. Aikaisempiin hoitoihin liittyvien toksisuuksien on täytynyt hävitä asteeseen ≤1, jotta ne olisivat kelvollisia.
• Hän on saanut elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Suuret kirurgiset toimenpiteet 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta eivät ole sallittuja. Pienet kirurgiset toimenpiteet (porttiin sijoittamista lukuun ottamatta) viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta eivät ole sallittuja.
• Potilaiden, joilla on > 1+ proteinuria virtsaanalyysissä, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiini on ≥ 1 g/24 tuntia, eivät ole tukikelpoisia.
• Todisteet suoliston osallistumisesta.
• Mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö, joka häiritsee suun kautta otettavien lääkkeiden kulkeutumista tai imeytymistä. Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet. Osallistujat, joilla on enteroputki (esim. gastrostomia tai jejunostomiaputki), jotka saavat täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN) tai ovat riippuvaisia ​​IV-nestetuesta, eivät ole tukikelpoisia.
• Osallistujat, joilla on merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai vakava sydämen rytmihäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Lepokorjattu QT-aika (QTc) Friderician kaavalla (QTcF) >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla."
• Kliinisesti merkittävä verenvuoto 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. steroidien, immunosuppressiivisten lääkkeiden tai sairauksia modifioivien aineiden käyttö) viimeisen 2 vuoden aikana.
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos.
• Sen tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). HIV-potilaat, mukaan lukien antiretroviraalista hoitoa saavat henkilöt, suljetaan pois, koska riski saada immuunipuutos ja päällekkäinen maksatoksisuus antiretroviraalisten aineiden ja lenvatinibin välillä.
• Sen tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV). Osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on ollut HCV-infektio, joka on hoidettu ja parantunut ja jonka viruskuormitusta ei voida havaita.
• Historia allogeenisen kudoksen/kiinteän elimen siirto.
• Aiempi ei-tarttuva keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai sinulla on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen infektio ja vakavat parantumattomat haavat tai haavaumat.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin lenvatinibi, pembrolitsumabi tai jokin tutkimuslääkkeen apuaine.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska pembrolitsumabi ja/tai lenvatinibi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin pembrolitsumabilla ja/tai lenvatinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan jommallakummalla aineella.