Pembrolizumab és Lenvatinib tiszta sejtes petefészekrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt recidiváló vagy perzisztens tiszta petefészek-karcinómával (CCOC) kell rendelkezniük (≥50% tiszta sejtszövettan).
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely a RECIST v1.1 kritériumai szerint pontosan mérhető. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• A résztvevőknek legalább egy előzetes platina alapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük a betegség elsődleges kezelésére.
• Előzetes bevacizumab megengedett.
• Korlátlan számú előzetes sor engedélyezett a visszatérő vagy tartós betegségek kezelésére.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a pembrolizumab/lenvatinib kombináció 18 évesnél fiatalabb résztvevők esetében történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (Karnofsky teljesítményskála ≥70%).

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/μcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl (eritropoetin alkalmazása nélkül; csomagolt vörösvértest-transzfúzió nélkül a megelőző 2 héten belül)
  • vérlemezkeszám ≥100 000/μcL
  • összbilirubin ≤ a normál normál felső határa (ULN) (májmetasztázisok hiányában) vagy ≤ 1,5 × intézményi ULN (májmetasztázisok jelenlétében)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN (májmetasztázisok hiányában) vagy ≤5 × intézményi ULN (májmetasztázisok jelenlétében)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 30 ml/perc a CKD-EPI képlet szerint azoknak a résztvevőknek, akiknek Cr > 1,5 × ULN. A CKD-EPI képlet a következőképpen számítható ki: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max (Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Életkor × 1,018 [ha nő] × 1,159 [ha fekete] itt: Scr a szérum kreatininszint mg/dl-ben, κ 0,7 nőknél és 0,9 férfiaknál, α -0,329 nőknél és -0,411 férfiaknál, a min értéke az Scr /κ vagy 1 minimuma, a max pedig az Scr /κ vagy 1 maximumát jelöli.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, és a PT/INR vagy aPTT az antikoaguláns tervezett terápiás tartományán belül van
• A résztvevőknek megfelelően szabályozott vérnyomással (BP) kell rendelkezniük vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a definíció szerint a BP ≤ 140/90 a szűréskor, és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben nem kell változást elérni az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha elvégezték az elsődleges központi idegrendszeri kezelést (például műtéti reszekciót vagy sugárkezelést), és klinikailag stabilak, tünetmentesek, radiológiailag stabilak maradtak progresszió jele nélkül, ismételt képalkotással legalább 4 hétig, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig nem szedtek szteroidokat.
• Azok a résztvevők, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságossági vagy hatékonysági értékelését, a PI-vel folytatott megbeszélés alapján, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Az archív tumorszövetnek 27 (25 festetlen + 2 H&E) frissen, sorozatosan vágott tárgylemezként kell rendelkezésre állnia formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokból. A legfrissebb elérhető szövetet részesítjük előnyben az archivált szövetekkel szemben. Ha 27-nél kevesebb dia áll rendelkezésre, a résztvevő továbbra is jogosult lehet a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélésig.

• A pembrolizumab és a lenvatinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel ezekről a szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nők* terhességi tesztje negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell, hogy legyen a szűrés és az 1. ciklus 1. napján. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak (lásd a D. függeléket) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 30 napig a vizsgálati terápia utolsó kézhezvételét követően. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  -- A női résztvevők NEM tekinthetők fogamzóképesnek, ha megfelelnek valamelyik kritériumnak: (1) Posztmenopauzás, legalább 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoeás a megfelelő korcsoporton belül és alternatív orvosi ok nélkül, VAGY; (2) Sebészetileg sterilizált (pl. kétoldali peteeltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés vagy salpingectomia, vagy teljes méheltávolítás)

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok

• Bármilyen immunellenőrzési pont gátló korábbi használata (pl. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• A lenvatinib korábbi alkalmazása.
• Bármilyen immunszuppresszív terápia alkalmazása, beleértve a szisztémás immunszuppresszió céljára használt szteroidokat (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű adagolás esetén), a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. A szteroidok alkalmazása fiziológiás pótlásként (pl. mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) megengedett. Az inhalációs szteroidok használata (pl. asztma vagy szezonális allergiák kezelésére) megengedett. Profilaktikus kortikoszteroidok alkalmazása az allergiás reakciók elkerülése érdekében (pl. IV kontrasztfestékre) megengedett.
• Rákellenes kezelés (kemoterápia, sugárterápia vagy egyéb vizsgálati terápia) a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (6 héttel a vizsgálatba való belépés előtt nitrozoura vagy mitomicin C esetében).
• Előzetes sugárterápia a vizsgálati gyógyszerek megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényelhetnek szteroidokat. A résztvevőknek nem lehet sugárgyulladásos tüdőgyulladása. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív sugárzása (≤ 2 hét sugárterápia) megengedett, feltéve, hogy legalább 1 hetes kimosás történik a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt.
• Gyógynövény-kiegészítők használata, beleértve, de nem kizárólagosan: kannabisz, orbáncfű, gingko biloba, ginzeng, fűrészpálma és efedra. A gyógynövény-kiegészítőket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 1 héttel le kell állítani.
• A korábbi rákellenes kezelésből származó maradék toxicitás, amely 1-nél magasabb, az alopecia és a perifériás neuropátia kivételével. A korábbi kezelésekkel kapcsolatos toxicitásoknak ≤1-es fokozatra kell megszűnniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek.
• Élő vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül nagyobb sebészeti beavatkozások nem megengedettek. Kisebb sebészeti beavatkozások (kivéve a portok elhelyezését) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 héten belül nem megengedettek.
• Azoknál az alanyoknál, akiknél a vizeletvizsgálat során több mint 1 proteinuria van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni a proteinuria kvantitatív értékeléséhez. Azok az alanyok, akiknél a vizeletfehérje ≥1 g/24 óra, nem jogosultak.
• A bél érintettségének bizonyítéka.
• Bármilyen gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely megzavarhatja az orális gyógyszerek áthaladását vagy felszívódását. A résztvevőknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére. Enterális szondával rendelkező résztvevők (pl. gastrostomia vagy jejunostoma tubus), teljes parenterális táplálásban (TPN) részesülnek, vagy IV folyadéktámogatástól függőek, nem támogathatók.
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodásban szenvedő résztvevők, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a New York Heart Association II vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenségét, instabil anginát, szívinfarktust az elmúlt 6 hónapban vagy súlyos szívritmuszavart az elmúlt 6 hónapban.
• A nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) a Fridericia-képlet (QTcF) alkalmazásával >450 ms férfiaknál vagy >470 ms nőknél."
• Klinikailag jelentős vérzés a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség (pl. szteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy betegségmódosító szerek használata) az elmúlt 2 évben.
• Immunhiány diagnózisa van.
• Ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV). A HIV-fertőzöttek, beleértve az antiretrovirális kezelésben részesülőket is, az immunhiány kockázata, valamint az antiretrovirális szerek és a lenvatinib közötti átfedő hepatotoxicitás kockázata miatt kizártak.
• Ismert, hogy pozitív a Hepatitis B vírusra (HBV) vagy Hepatitis C vírusra (HCV). Azok a résztvevők jogosultak a részvételre, akiknek a kórelőzményében kezelt és gyógyított HCV-fertőzés szerepel, kimutathatatlan vírusterheléssel.
• Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története.
• Nem fertőző tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség a kórtörténetben, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg fennálló tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Azok a résztvevők, akik kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvednek, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív fertőzést és súlyos, nem gyógyuló sebeket vagy fekélyeket.
• Azok a résztvevők, akik pszichiátriai betegséggel/szociális helyzettel rendelkeznek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A lenvatinibhez, pembrolizumabhoz vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagához hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a pembrolizumab és/vagy a lenvatinib olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel az anya pembrolizumabbal és/vagy lenvatinibbel történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát bármelyik szerrel kezelik.