Pembrolizumab og Lenvatinib i klarcellet eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller vedvarende klarcellet karsinom i eggstokken (CCOC) (≥50 % klarcellet histologi).
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i henhold til RECIST v1.1-kriterier. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• Deltakerne må ha mottatt minst ett tidligere platinabasert kjemoterapeutisk regime for primær behandling av sykdom.
• Tidligere bevacizumab er tillatt.
• Ubegrensede tidligere linjer for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom er tillatt.
• Alder ≥18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av kombinasjonen pembrolizumab/lenvatinib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (Karnofsky-ytelsesskala ≥70 %).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/μcL
  • hemoglobin ≥ 9g/dL (uten bruk av erytropoietin; uten pakket RBC-transfusjon innen de foregående 2 ukene)
  • blodplateantall ≥100 000/μcL
  • total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN) (i fravær av levermetastaser) eller ≤ 1,5 × institusjonell ULN (i nærvær av levermetastaser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN (i fravær av levermetastaser) eller ≤5 × institusjonell ULN (i nærvær av levermetastaser)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥30 ml/min i henhold til CKD-EPI-formelen for deltakere med Cr >1,5 × ULN. CKD-EPI-formelen beregnes som: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Alder × 1,018 [hvis kvinne] × 1,159 [hvis svart] her: Scr er serumkreatinin i mg/dL, κ er 0,7 for kvinner og 0,9 for menn, α er -0,329 for kvinner og -0,411 for menn, min indikerer minimum av Scr /κ eller 1, og max indikerer maksimum av Scr /κ eller 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling og PT/INR eller aPTT er innenfor det tiltenkte terapeutiske området for antikoagulanten
• Deltakerne må ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som et BP ≤ 140/90 ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 2 uker før syklus 1 dag 1.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser er kvalifisert hvis de har fullført primær CNS-rettet behandling (som kirurgisk reseksjon eller strålebehandling) og hvis de har holdt seg klinisk stabile, asymptomatiske, radiologisk stabile uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling, og har vært av med steroider i minst 4 uker før studiebehandlingen startet.
• Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, som bestemt etter diskusjon med PI, er kvalifisert for denne studien.
• Arkivert tumorvev må være tilgjengelig som 27 (25 ufargede + 2 H&E) ferske seriekuttede objektglass fra formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker. Det siste tilgjengelige vevet foretrekkes fremfor arkivert vev. Hvis færre enn 27 lysbilder er tilgjengelige, kan deltakeren fortsatt være kvalifisert i påvente av diskusjon med sponsor-etterforskeren.

• Effekten av pembrolizumab og lenvatinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi disse midlene er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder* ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og syklus 1 dag 1-besøk. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (se vedlegg D) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 30 dager etter siste mottak av studieterapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

  -- Kvinnelige deltakere anses IKKE å være i fertil alder hvis de oppfyller ett av kriteriene: (1) Postmenopausal, definert som amenorrheic i minst 12 påfølgende måneder innenfor passende aldersgruppe og uten en alternativ medisinsk årsak, ELLER; (2) Kirurgisk sterilisert (dvs. bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller salpingektomi, eller total hysterektomi)

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere bruk av immunkontrollpunkthemmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Tidligere bruk av lenvatinib.
• Bruk av enhver immunsuppressiv terapi, inkludert steroider som brukes for systemisk immunsuppresjon (med dosering over 10 mg daglig av prednison eller tilsvarende), innen 2 uker før start av studiebehandling. Bruk av steroider som fysiologisk erstatning (f.eks. ved binyre- eller hypofysesvikt) er tillatt. Bruk av inhalerte steroider (f.eks. for behandling av astma eller sesongmessige allergier) er tillatt. Bruk av profylaktiske kortikosteroider for å unngå allergiske reaksjoner (f.eks. mot IV kontrastfarge) er tillatt.
• Behandling mot kreft (kjemoterapi, strålebehandling eller annen undersøkelsesterapi) innen 4 uker før inntreden i studien (6 uker før studiestart for nitrosourea eller mitomycin C).
• Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamenter. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter og må ikke trenge steroider. Deltakerne skal ikke ha hatt strålelungebetennelse. Palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) mot ikke-CNS-sykdom er tillatt, forutsatt at det er minst 1 ukes utvasking før oppstart av studiemedikamenter.
• Bruk av urtetilskudd, inkludert men ikke begrenset til: cannabis, johannesurt, gingko biloba, ginseng, sagpalmetto og ephedra. Urtetilskudd må stoppes minst 1 uke før studiebehandlingen starter.
• Resterende toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling som forblir grad > 1, med unntak av alopecia og perifer nevropati. Toksisiteter relatert til tidligere behandlinger må ha gått ned til grad ≤1 for å være kvalifisert.
• Har mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Større kirurgiske inngrep innen 4 uker etter påbegynt studiebehandling er ikke tillatt. Mindre kirurgiske inngrep (med unntak av portplassering) innen 1 uke etter påbegynt studiebehandling er ikke tillatt.
• Personer som har >1+ proteinuri på urinalyse må gjennomgå en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥1g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
• Bevis på tarminvolvering.
• Enhver gastrointestinal lidelse som vil forstyrre passasje eller absorpsjon av orale medisiner. Deltakerne må kunne svelge orale medisiner. Deltakere med en enterisk sonde (f.eks. gastrostomi eller jejunostomirør), som mottar total parenteral ernæring (TPN), eller er avhengig av IV-væskestøtte, er ikke kvalifisert.
• Deltakere med betydelig kardiovaskulær svekkelse, inkludert ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association Grade II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller alvorlig hjertearytmi i løpet av de siste 6 månedene.
• Hvilekorrigert QT-intervall (QTc)-intervall med Fridericia-formelen (QTcF) >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner."
• Klinisk signifikant blødning innen 4 uker etter påbegynt studiebehandling.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f. bruk av steroider, immundempende medisiner eller sykdomsmodifiserende midler) i løpet av de siste 2 årene.
• Har diagnosen immunsvikt.
• Er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med HIV, inkludert de på antiretroviral behandling, er ekskludert på grunn av risiko for immunsvikt og risiko for overlappende levertoksisitet mellom antiretrovirale midler og lenvatinib.
• Er kjent for å være positiv for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Deltakere er kvalifisert hvis de har en historie med HCV-infeksjon som har blitt behandlet og kurert, med en uoppdagelig virusmengde.
• Anamnese med allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Anamnese med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider, eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert men ikke begrenset til aktiv infeksjon og alvorlige ikke-helende sår eller sår.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som lenvatinib, pembrolizumab eller noen av hjelpestoffene i studien.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab og/eller lenvatinib er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab og/eller lenvatinib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med begge legemidlene.