Pembrolizumab och Lenvatinib vid klarcellig äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller ihållande klarcellscancer i äggstockarna (CCOC) (≥50 % klarcellshistologi).
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt enligt RECIST v1.1-kriterier. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• Deltagarna måste ha fått minst en tidigare platinabaserad kemoterapeutisk regim för primär behandling av sjukdom.
• Tidigare bevacizumab är tillåtet.
• Obegränsade tidigare rader för behandling av återkommande eller ihållande sjukdom är tillåtna.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av kombinationen pembrolizumab/lenvatinib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (Karnofskys prestandaskala ≥70%).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 500/μcL
  • hemoglobin ≥ 9g/dL (utan användning av erytropoietin; utan packad RBC-transfusion under de föregående 2 veckorna)
  • trombocytantal ≥100 000/μcL
  • total bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN) (i frånvaro av levermetastaser) eller ≤ 1,5 × institutionell ULN (i närvaro av levermetastaser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN (i frånvaro av levermetastaser) eller ≤5 × institutionell ULN (i närvaro av levermetastaser)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥30 ml/min enligt CKD-EPI-formeln för deltagare med Cr >1,5 × ULN. CKD-EPI-formeln beräknas som: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Ålder × 1,018 [om hona] × 1,159 [om svart] här: Scr är serumkreatinin i mg/dL, κ är 0,7 för kvinnor och 0,9 för män, α är -0,329 för kvinnor och -0,411 för män, min indikerar minimum av Scr /κ eller 1, och max indikerar maximum av Scr /κ eller 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN om inte deltagaren får antikoagulantia och PT/INR eller aPTT ligger inom det avsedda terapeutiska intervallet för antikoagulantia
• Deltagarna måste ha tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som ett blodtryck ≤ 140/90 vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 2 veckor före cykel 1 dag 1.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat primär CNS-inriktad terapi (såsom kirurgisk resektion eller strålbehandling) och om de har förblivit kliniskt stabila, asymtomatiska, radiologiskt stabila utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling, och har varit av med steroider i minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen, som fastställts efter diskussion med PI, är berättigade till denna studie.
• Arkivtumörvävnad måste finnas tillgänglig som 27 (25 ofärgade + 2 H&E) nyligen serieklippta objektglas från formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock. Den senaste tillgängliga vävnaden är att föredra framför arkiverad vävnad. Om färre än 27 bilder är tillgängliga, kan deltagaren fortfarande vara berättigad i väntan på diskussion med sponsor-utredaren.

• Effekterna av pembrolizumab och lenvatinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom dessa medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder* ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening- och cykel 1-dag 1-besöken. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (se bilaga D) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 30 dagar efter senaste mottagandet av studieterapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

  -- Kvinnliga deltagare anses INTE vara i fertil ålder om de uppfyller något av kriterierna: (1) Postmenopausal, definierad som amenorroisk under minst 12 månader i följd inom lämplig åldersgrupp och utan en alternativ medicinsk orsak, ELLER; (2) Kirurgiskt steriliserad (dvs. bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller salpingektomi eller total hysterektomi)

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Tidigare användning av immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Tidigare användning av lenvatinib.
• Användning av någon immunsuppressiv terapi, inklusive steroider som används för systemisk immunsuppression (med en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande), inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Användning av steroider som fysiologisk ersättning (t.ex. för binjure- eller hypofysinsufficiens) är tillåten. Användning av inhalerade steroider (t.ex. för behandling av astma eller säsongsbetonade allergier) är tillåten. Användning av profylaktiska kortikosteroider för att undvika allergiska reaktioner (t.ex. mot IV kontrastfärg) är tillåten.
• Anticancerbehandling (kemoterapi, strålbehandling eller annan undersökningsterapi) inom 4 veckor före inträde i studien (6 veckor före studiestart för nitrosoureas eller mitomycin C).
• Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieläkemedel. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och får inte behöva steroider. Deltagarna får inte ha haft strålningspneumonit. Palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom är tillåten, förutsatt att det sker minst 1 veckas tvättning innan studieläkemedel påbörjas.
• Användning av växtbaserade kosttillskott, inklusive men inte begränsat till: cannabis, johannesört, gingko biloba, ginseng, sågpalmetto och efedra. Örttillskott måste stoppas minst 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas.
• Återstående toxicitet från tidigare anti-cancerterapi som förblir Grad > 1, med undantag för alopeci och perifer neuropati. Toxicitet relaterade till tidigare behandlingar måste ha försvunnit till Grad ≤1 för att vara kvalificerad.
• Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåtna.
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling är inte tillåtna. Mindre kirurgiska ingrepp (med undantag för hamnplacering) inom 1 vecka efter påbörjad studiebehandling är inte tillåtna.
• Försökspersoner som har >1+ proteinuri vid urinanalys måste genomgå en 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥1 g/24 timmar kommer inte att vara berättigade.
• Bevis på tarmens inblandning.
• Alla gastrointestinala störningar som skulle störa passage eller absorption av orala mediciner. Deltagarna måste kunna svälja orala mediciner. Deltagare med en enterisk sond (t.ex. gastrostomi eller jejunostomisond), som får total parenteral nutrition (TPN) eller är beroende av IV-vätskestöd är inte berättigade.
• Deltagare med betydande kardiovaskulär försämring, inklusive okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association Grade II eller högre, instabil angina, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller allvarliga hjärtarytmier under de senaste 6 månaderna.
• Vilokorrigerat QT-intervall (QTc)-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor."
• Kliniskt signifikant blödning inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t. användning av steroider, immunsuppressiva läkemedel eller sjukdomsmodifierande medel) under de senaste 2 åren.
• Har diagnosen immunbrist.
• Är känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV). Patienter med HIV, inklusive de som behandlas med antiretroviral behandling, är exkluderade på grund av risk för immunbrist och risk för överlappande levertoxicitet mellan antiretrovirala medel och lenvatinib.
• Är känd för att vara positiv för Hepatit B-virus (HBV) eller Hepatit C-virus (HCV). Deltagare är berättigade om de har en historia av HCV-infektion som har behandlats och botats, med en odetekterbar virusmängd.
• Historik om allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Historik av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider, eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till aktiv infektion och allvarliga icke-läkande sår eller sår.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lenvatinib, pembrolizumab eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab och/eller lenvatinib är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab och/eller lenvatinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med något av läkemedlen.