Pembrolizumab en Lenvatinib bij eierstokkanker met heldere cellen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of aanhoudend clear cell carcinoom van de eierstok (CCOC) hebben (≥50% clear cell histologie).
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens de RECIST v1.1-criteria. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• Deelnemers moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gekregen voor de primaire behandeling van de ziekte.
• Voorafgaande bevacizumab is toegestaan.
• Onbeperkt voorafgaande lijnen voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte zijn toegestaan.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van de combinatie van pembrolizumab/lenvatinib bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky-prestatieschaal ≥70%).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μcL
  • hemoglobine ≥ 9g/dL (zonder gebruik van erytropoëtine; zonder verpakte RBC-transfusie in de voorgaande 2 weken)
  • aantal bloedplaatjes ≥100.000/μcL
  • totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal (ULN) (bij afwezigheid van levermetastasen) of ≤ 1,5 × institutionele ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN (bij afwezigheid van levermetastasen) of ≤5 × institutionele ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen)
  • creatinine ≤ 1,5 ×ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 ml/min volgens de CKD-EPI-formule voor deelnemers met Cr >1,5×ULN. De CKD-EPI-formule wordt berekend als: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993Leeftijd × 1,018 [indien vrouw] × 1,159 [indien zwart] hier: Scr is serumcreatinine in mg/dL, κ is 0,7 voor vrouwen en 0,9 voor mannen, α is -0,329 voor vrouwen en -0,411 voor mannen, min geeft aan het minimum van Scr /κ of 1, en max geeft het maximum van Scr /κ of 1 aan.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt en de PT/INR of aPTT binnen het beoogde therapeutische bereik van het antistollingsmiddel valt
• Deelnemers moeten een voldoende gecontroleerde bloeddruk (BP) hebben met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als een BP ≤ 140/90 bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als ze primaire CZS-gerichte therapie (zoals chirurgische resectie of radiotherapie) hebben voltooid en als ze klinisch stabiel, asymptomatisch, radiologisch stabiel zijn gebleven zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming, en gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen steroïden meer gebruikten.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, zoals bepaald na bespreking met de PI, komen in aanmerking voor deze studie.
• Tumorweefsel uit het archief moet beschikbaar zijn als 27 (25 ongekleurde + 2 H&E) vers in serie gesneden objectglaasjes van met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken. Het meest recent beschikbare weefsel heeft de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. Als er minder dan 27 dia's beschikbaar zijn, kan de deelnemer nog steeds in aanmerking komen in afwachting van overleg met de sponsor-onderzoeker.

• De effecten van pembrolizumab en lenvatinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat deze middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden* een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben tijdens de screening- en cyclus 1 dag 1-bezoeken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (zie Bijlage D) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste ontvangst van de studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  -- Vrouwelijke deelnemers worden NIET geacht zwanger te kunnen worden als ze aan een van de volgende criteria voldoen: (1) Postmenopauzaal, gedefinieerd als amenorroïsch gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden binnen de juiste leeftijdsgroep en zonder een alternatieve medische oorzaak, OF; (2) Chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubaligatie of salpingectomie of totale hysterectomie)

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

• Voorafgaand gebruik van immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Eerder gebruik van lenvatinib.
• Gebruik van een immunosuppressieve therapie, inclusief steroïden die worden gebruikt voor systemische immunosuppressie (met een dagelijkse dosering van meer dan 10 mg prednison of equivalent), binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling. Het gebruik van steroïden als fysiologische vervanging (bijvoorbeeld bij bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan. Het gebruik van inhalatiesteroïden (bijvoorbeeld voor de behandeling van astma of seizoensgebonden allergieën) is toegestaan. Het gebruik van profylactische corticosteroïden om allergische reacties te voorkomen (bijv. op intraveneuze contrastvloeistof) is toegestaan.
• Behandeling tegen kanker (chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoekstherapie) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voorafgaand aan deelname aan de studie voor nitrosourea of ​​mitomycine C).
• Voorafgaande bestralingstherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiegeneesmiddelen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en mogen geen steroïden nodig hebben. Deelnemers mogen geen stralingspneumonitis hebben gehad. Palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-aandoeningen is toegestaan, op voorwaarde dat er ten minste 1 week wash-out is voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Gebruik van kruidensupplementen, inclusief maar niet beperkt tot: cannabis, sint-janskruid, gingko biloba, ginseng, zaagpalmetto en ephedra. Kruidensupplementen moeten minstens 1 week voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet.
• Resterende toxiciteiten van eerdere antikankertherapie die Graad > 1 blijven, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen moeten zijn verminderd tot Graad ≤1 om in aanmerking te komen.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling zijn niet toegestaan. Kleine chirurgische ingrepen (met uitzondering van het plaatsen van een poort) binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling zijn niet toegestaan.
• Personen met >1+ proteïnurie bij urineonderzoek moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥1g/24 uur komen niet in aanmerking.
• Bewijs van darmbetrokkenheid.
• Elke gastro-intestinale aandoening die de doorgang of absorptie van orale medicatie zou verstoren. Deelnemers moeten orale medicijnen kunnen slikken. Deelnemers met een enterische sonde (bijv. gastrostomie of jejunostomiesonde), volledige parenterale voeding (TPV) krijgen of afhankelijk zijn van intraveneuze vloeistofondersteuning komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met significante cardiovasculaire stoornissen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen van graad II of hoger van de New York Heart Association, onstabiele angina, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen in de afgelopen 6 maanden.
• Rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) interval met behulp van de Fridericia-formule (QTcF)> 450 ms voor mannen of> 470 ms voor vrouwen.
• Klinisch significante bloeding binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. gebruik van steroïden, immunosuppressiva of ziektemodificerende middelen) in de afgelopen 2 jaar.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
• Is bekend dat het positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Proefpersonen met hiv, inclusief degenen die antiretrovirale therapie krijgen, zijn uitgesloten vanwege het risico op immunodeficiëntie en het risico op overlappende hepatotoxiciteit tussen antiretrovirale middelen en lenvatinib.
• Is bekend dat het positief is voor Hepatitis B-virus (HBV) of Hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers komen in aanmerking als ze een voorgeschiedenis hebben van een HCV-infectie die is behandeld en genezen, met een niet-detecteerbare virale lading.
• Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren, of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie en ernstige niet-genezende wonden of zweren.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als lenvatinib, pembrolizumab of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab en/of lenvatinib middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab en/of lenvatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van beide middelen wordt behandeld.