Pembrolizumab e Lenvatinib nel carcinoma ovarico a cellule chiare

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma ovarico a cellule chiare ricorrente o persistente confermato istologicamente o citologicamente (CCOC) (≥50% di istologia a cellule chiare).
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata secondo i criteri RECIST v1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione primaria della malattia.
• Il precedente bevacizumab è consentito.
• Sono consentite linee pregresse illimitate per il trattamento di malattie ricorrenti o persistenti.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso della combinazione di pembrolizumab/lenvatinib nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG di 0 o 1 (scala di performance Karnofsky ≥70%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μcL
  • emoglobina ≥ 9 g/dL (senza uso di eritropoietina; senza trasfusione di globuli rossi concentrati nelle 2 settimane precedenti)
  • conta piastrinica ≥100.000/μcL
  • bilirubina totale ≤ limite superiore della norma istituzionale (ULN) (in assenza di metastasi epatiche) o ≤ 1,5 × ULN istituzionale (in presenza di metastasi epatiche)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale (in assenza di metastasi epatiche) o ≤5 × ULN istituzionale (in presenza di metastasi epatiche)
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥30 ml/min secondo la formula CKD-EPI per i partecipanti con Cr > 1,5 × ULN. La formula CKD-EPI è calcolata come: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1.209 × 0,993Età × 1,018 [se femmina] × 1,159 [se nero] qui: Scr è la creatinina sierica in mg/dL, κ è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, α è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr /κ o 1, e max indica il massimo di Scr /κ o 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante e il PT/INR o aPTT rientri nell'intervallo terapeutico previsto dell'anticoagulante
• I partecipanti devono avere una pressione arteriosa adeguatamente controllata (BP) con o senza farmaci antipertensivi, definita come BP ≤ 140/90 allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note sono idonei se hanno completato la terapia primaria diretta al SNC (come resezione chirurgica o radioterapia) e se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici, radiologicamente stabili senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto e - non assumere steroidi da almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, come determinato dopo la discussione con il PI, sono idonei per questo studio.
• Il tessuto tumorale archiviato deve essere disponibile come 27 vetrini (25 non colorati + 2 H&E) appena tagliati in serie da blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Il tessuto disponibile più recente è preferito al tessuto archiviato. Se sono disponibili meno di 27 diapositive, il partecipante potrebbe essere ancora idoneo in attesa di discussione con lo sponsor-ricercatore.

• Gli effetti di pembrolizumab e lenvatinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché questi agenti sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo Screening e alle visite del Giorno 1 del Ciclo 1. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (vedere Appendice D) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima ricezione della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

  -- Le partecipanti di sesso femminile NON sono considerate potenzialmente fertili se soddisfano entrambi i criteri: (1) Post-menopausa, definita come amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi all'interno del gruppo di età appropriato e senza una causa medica alternativa, OPPURE; (2) Sterilizzato chirurgicamente (es. ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale o salpingectomia o isterectomia totale)

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• L'uso precedente di qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario (ad es. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Uso precedente di lenvatinib.
• Uso di qualsiasi terapia immunosoppressiva, inclusi gli steroidi utilizzati a scopo di immunosoppressione sistemica (con dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente), entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l'uso di steroidi come sostituto fisiologico (ad es. per insufficienza surrenalica o ipofisaria). È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria (ad es. per il trattamento dell'asma o delle allergie stagionali). È consentito l'uso di corticosteroidi profilattici per evitare reazioni allergiche (ad es. al mezzo di contrasto EV).
• Trattamento antitumorale (chemioterapia, radioterapia o altra terapia sperimentale) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane prima dell'ingresso nello studio per nitrosourea o mitomicina C).
• - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dei farmaci in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non devono richiedere steroidi. I partecipanti non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentita la radiazione palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per malattie diverse dal sistema nervoso centrale, a condizione che vi sia un periodo di sospensione di almeno 1 settimana prima dell'inizio dei farmaci in studio.
• Uso di integratori a base di erbe, inclusi ma non limitati a: cannabis, erba di San Giovanni, gingko biloba, ginseng, saw palmetto ed efedra. Gli integratori a base di erbe devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Tossicità residue da precedenti terapie antitumorali che rimangono di Grado > 1, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica. Le tossicità correlate a trattamenti precedenti devono essersi risolte al Grado ≤1 per essere ammissibili.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Non sono consentite procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Non sono consentite procedure chirurgiche minori (ad eccezione del posizionamento del port) entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.
• I soggetti con >1+ proteinuria all'analisi delle urine devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore non saranno idonei.
• Evidenza di coinvolgimento intestinale.
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale che interferirebbe con il passaggio o l'assorbimento di farmaci per via orale. I partecipanti devono essere in grado di ingerire farmaci per via orale. I partecipanti con un tubo enterico (ad es. gastrostomia o digiunostomia), che ricevono nutrizione parenterale totale (TPN) o dipendono dal supporto di fluidi EV non sono ammissibili.
• - Partecipanti con compromissione cardiovascolare significativa, inclusa ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca negli ultimi 6 mesi.
• Intervallo QT corretto a riposo (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms per i maschi o >470 ms per le femmine."
• Sanguinamento clinicamente significativo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ad es. uso di steroidi, farmaci immunosoppressori o agenti modificanti la malattia) negli ultimi 2 anni.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• È noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I soggetti con HIV, compresi quelli in terapia antiretrovirale, sono esclusi a causa del rischio di immunodeficienza e del rischio di sovrapposizione di epatotossicità tra agenti antiretrovirali e lenvatinib.
• È noto per essere positivo al virus dell'epatite B (HBV) o al virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti sono idonei se hanno una storia di infezione da HCV che è stata trattata e curata, con una carica virale non rilevabile.
• Storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
• Storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• - Partecipanti con malattie intercorrenti incontrollate, incluse ma non limitate a infezione attiva e gravi ferite o ulcere non cicatrizzanti.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lenvatinib, pembrolizumab o uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab e/o lenvatinib sono agenti con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab e/o lenvatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con entrambi gli agenti.