Pembrolizumab a lenvatinib u jasnobuněčné rakoviny vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo perzistující jasnobuněčný karcinom ovária (CCOC) (≥50 % histologie jasných buněk).
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit podle kritérií RECIST v1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Účastníci museli dostat alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro primární léčbu onemocnění.
• Předchozí bevacizumab je povolen.
• Jsou povoleny neomezené předchozí linie pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití kombinace pembrolizumab/lenvatinib u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (Karnofského stupnice výkonu ≥70 %).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/μcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez použití erytropoetinu; bez balené transfuze červených krvinek během předchozích 2 týdnů)
  • počet krevních destiček ≥100 000/μcL
  • celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN) (při absenci jaterních metastáz) nebo ≤ 1,5 × ústavní ULN (při přítomnosti jaterních metastáz)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ústavní ULN (při absenci jaterních metastáz) nebo ≤5 × ústavní ULN (při přítomnosti jaterních metastáz)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min podle vzorce CKD-EPI pro účastníky s Cr > 1,5 × ULN. Vzorec CKD-EPI se vypočítá jako: GFR = 141 × min (Scr /K, 1)α × max (Scr /K, 1)-1,209 × 0,993Věk × 1,018 [pokud je žena] × 1,159 [pokud je černá] zde: Scr je sérový kreatinin v mg/dl, κ je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, α je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min. minimum Scr /K nebo 1 a max označuje maximum Scr /K nebo 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu a PT/INR nebo aPTT je v zamýšleném terapeutickém rozmezí antikoagulancia
• Účastníci musí mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (BP) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤ 140/90 při screeningu a beze změny antihypertenzních léků během 2 týdnů před 1. cyklem 1. dne.
• Účastníci se známými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili primární terapii zaměřenou na CNS (jako je chirurgická resekce nebo radioterapie) a pokud zůstali klinicky stabilní, asymptomatičtí, radiologicky stabilní bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením a neužívali steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jak bylo stanoveno po diskusi s PI.
• Archivní nádorová tkáň musí být k dispozici jako 27 (25 nebarvených + 2 H&E) čerstvě sériově řezaných sklíček z tkáňových bloků fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu (FFPE). Upřednostňuje se nejnovější dostupná tkáň před archivovanou tkání. Pokud je k dispozici méně než 27 diapozitivů, účastník může být stále způsobilý až do diskuse se sponzorem-investigátorem.

• Účinky pembrolizumabu a lenvatinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou tyto látky známé jako teratogenní, musí mít ženy ve fertilním věku* negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu a návštěvách cyklu 1 den 1. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (viz Příloha D) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 30 dnů po posledním přijetí studijní terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  -- Ženy NEJSOU považovány za ženy ve fertilním věku, pokud splňují jedno z kritérií: (1) postmenopauzální, definované jako amenoreické po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců v příslušné věkové skupině a bez alternativní lékařské příčiny, NEBO; (2) Chirurgicky sterilizované (tj. bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace nebo salpingektomie nebo totální hysterektomie)

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Před použitím jakýchkoli inhibitorů imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Předchozí použití lenvatinibu.
• Použití jakékoli imunosupresivní terapie, včetně steroidů používaných za účelem systémové imunosuprese (s dávkou přesahující 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu), během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Použití steroidů jako fyziologické náhrady (např. při nedostatečnosti nadledvinek nebo hypofýzy) je povoleno. Použití inhalačních steroidů (např. pro léčbu astmatu nebo sezónních alergií) je povoleno. Použití profylaktických kortikosteroidů k ​​zamezení alergických reakcí (např. na IV kontrastní barvivo) je povoleno.
• Protirakovinná léčba (chemoterapie, radioterapie nebo jiná zkoumaná terapie) během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů před vstupem do studie pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C).
• Předchozí radiační terapie do 2 týdnů od zahájení studovaných léků. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nesmějí vyžadovat steroidy. Účastníci nesměli mít radiační pneumonitidu. Paliativní ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) na jiné než CNS onemocnění je povoleno za předpokladu, že před zahájením podávání studovaných léků dojde alespoň 1 týden k vymytí.
• Použití bylinných doplňků, včetně, ale bez omezení na: konopí, třezalka tečkovaná, gingko biloba, ženšen, saw palmetto a ephedra. Bylinné doplňky musí být vysazeny alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby.
• Zbytkové toxicity z předchozí protinádorové léčby, které zůstávají stupně > 1, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie. Toxicita související s předchozí léčbou se musí snížit na stupeň ≤1, aby byla způsobilá.
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Velké chirurgické zákroky během 4 týdnů od zahájení studijní léčby nejsou povoleny. Drobné chirurgické zákroky (s výjimkou umístění portu) během 1 týdne od zahájení studijní léčby nejsou povoleny.
• Subjekty s >1+ proteinurií při analýze moči musí podstoupit 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥1g/24 hodin nebudou způsobilé.
• Důkaz o postižení střev.
• Jakákoli gastrointestinální porucha, která by narušovala průchod nebo absorpci perorálních léků. Účastníci musí být schopni polykat perorální léky. Účastníci s enterickou sondou (např. gastrostomie nebo jejunostomické sondy), příjem totální parenterální výživy (TPN) nebo závislé na IV podpoře tekutin jsou nevhodné.
• Účastníci s významným kardiovaskulárním poškozením, včetně nekontrolované hypertenze, městnavého srdečního selhání stupně II nebo vyššího podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažné srdeční arytmie během posledních 6 měsíců.
• Klidový korigovaný interval QT (QTc) pomocí Fridericia vzorce (QTcF) >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy."
• Klinicky významné krvácení do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. užívání steroidů, imunosupresivních léků nebo látek modifikujících onemocnění) během posledních 2 let.
• Má diagnózu imunodeficience.
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Jedinci s HIV, včetně těch na antiretrovirové léčbě, jsou vyloučeni kvůli riziku imunodeficience a riziku překrývající se hepatotoxicity mezi antiretrovirovými látkami a lenvatinibem.
• Je známo, že je pozitivní na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Účastníci jsou způsobilí, pokud mají v anamnéze infekci HCV, která byla léčena a vyléčena, s nedetekovatelnou virovou zátěží.
• Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu.
• Neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, mimo jiné včetně aktivní infekce a závažných nehojících se ran nebo vředů.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lenvatinib, pembrolizumab nebo jakákoli pomocná látka studovaného léku.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab a/nebo lenvatinib jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem a/nebo lenvatinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kterýmkoli lékem.