Pembrolizumab y lenvatinib en el cáncer de ovario de células claras

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma de células claras de ovario (CCOC) recurrente o persistente confirmado histológica o citológicamente (≥50 % de histología de células claras).
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión según los criterios RECIST v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Los participantes deben haber recibido al menos un régimen quimioterapéutico previo basado en platino para el tratamiento primario de la enfermedad.
• Se permite bevacizumab previo.
• Se permiten líneas previas ilimitadas para el tratamiento de enfermedad recurrente o persistente.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de la combinación de pembrolizumab/lenvatinib en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (escala de rendimiento de Karnofsky ≥70%).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl (sin uso de eritropoyetina; sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores)
  • recuento de plaquetas ≥100.000/μcL
  • bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (LSN) (en ausencia de metástasis hepáticas) o ≤ 1,5 × LSN institucional (en presencia de metástasis hepáticas)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional (en ausencia de metástasis hepáticas) o ≤5 × LSN institucional (en presencia de metástasis hepáticas)
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min según la fórmula CKD-EPI para participantes con Cr > 1,5 × ULN. La fórmula CKD-EPI se calcula como: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Edad × 1,018 [si es mujer] × 1,159 [si es negro] aquí: Scr es creatinina sérica en mg/dl, κ es 0,7 para mujeres y 0,9 para hombres, α es -0,329 para mujeres y -0,411 para hombres, min indica el mínimo de Scr /κ o 1, y max indica el máximo de Scr /κ o 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1.5x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT/INR o aPTT esté dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante
• Los participantes deben tener una presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como una PA ≤ 140/90 en la selección y ningún cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si han completado la terapia primaria dirigida al SNC (como resección quirúrgica o radioterapia) y si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos, radiológicamente estables sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas, y han estado sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, según se determine después de discutirlo con el PI, son elegibles para este ensayo.
• El tejido tumoral de archivo debe estar disponible como 27 (25 sin teñir + 2 H&E) portaobjetos recién cortados en serie de bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE). Se prefiere el tejido disponible más reciente al tejido archivado. Si hay menos de 27 diapositivas disponibles, el participante aún puede ser elegible pendiente de discusión con el patrocinador-investigador.

• Se desconocen los efectos de pembrolizumab y lenvatinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que estos agentes son teratogénicos, las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en las visitas de selección y del día 1 del ciclo 1. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (consulte el Apéndice D) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días después de recibir la última terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  -- Las participantes femeninas NO se consideran en edad fértil si cumplen cualquiera de los criterios: (1) posmenopáusicas, definidas como amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos dentro del grupo de edad apropiado y sin una causa médica alternativa, O; (2) esterilizados quirúrgicamente (es decir, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas o salpingectomía bilateral, o histerectomía total)

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Uso previo de cualquier inhibidor del punto de control inmunitario (p. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Uso previo de lenvatinib.
• Uso de cualquier terapia inmunosupresora, incluidos los esteroides utilizados con fines de inmunosupresión sistémica (con dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente), dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso de esteroides como reemplazo fisiológico (p. ej., para insuficiencia suprarrenal o pituitaria). Se permite el uso de esteroides inhalados (por ejemplo, para el tratamiento del asma o alergias estacionales). Se permite el uso de corticosteroides profilácticos para evitar reacciones alérgicas (por ejemplo, al medio de contraste intravenoso).
• Tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia u otra terapia en investigación) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas antes del ingreso al estudio para nitrosoureas o mitomicina C).
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de los medicamentos del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no deben requerir esteroides. Los participantes no deben haber tenido neumonitis por radiación. Se permite la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC, siempre que haya un lavado de al menos 1 semana antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
• Uso de suplementos a base de hierbas, incluidos, entre otros: cannabis, hierba de San Juan, gingko biloba, ginseng, palma enana americana y efedra. Los suplementos de hierbas deben suspenderse al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Toxicidades residuales de la terapia anticancerígena previa que siguen siendo de Grado > 1, con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica. Las toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores deben haberse resuelto a Grado ≤1 para ser elegibles.
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• No se permiten procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. No se permiten procedimientos quirúrgicos menores (con la excepción de la colocación del puerto) dentro de la semana posterior al comienzo del tratamiento del estudio.
• Los sujetos que tengan >1+ proteinuria en el análisis de orina deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteínas en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
• Evidencia de afectación intestinal.
• Cualquier trastorno gastrointestinal que interfiera con el paso o la absorción de medicamentos orales. Los participantes deben poder tragar medicamentos orales. Participantes con un tubo entérico (p. gastrostomía o sonda de yeyunostomía), que reciben nutrición parenteral total (TPN) o que dependen del soporte de líquidos por vía intravenosa no son elegibles.
• Participantes con deterioro cardiovascular significativo, incluida hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave en los últimos 6 meses.
• Intervalo QT corregido en reposo (QTc) utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres".
• Sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (p. uso de esteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes modificadores de la enfermedad) en los últimos 2 años.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Se sabe que es positivo para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Los sujetos con VIH, incluidos los que reciben terapia antirretroviral, están excluidos debido al riesgo de inmunodeficiencia y el riesgo de hepatotoxicidad superpuesta entre los agentes antirretrovirales y lenvatinib.
• Se sabe que es positivo para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes son elegibles si tienen antecedentes de infección por VHC que haya sido tratada y curada, con una carga viral indetectable.
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides, o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección activa y heridas o úlceras graves que no cicatrizan.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lenvatinib, pembrolizumab o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab y/o lenvatinib son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab y/o lenvatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los agentes.