Pembrolizumab und Lenvatinib bei klarzelligem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes klarzelliges Ovarialkarzinom (CCOC) (≥50% Klarzellhistologie) haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 genau gemessen werden kann. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine vorherige platinbasierte Chemotherapie zur primären Behandlung der Krankheit erhalten haben.
• Vorheriges Bevacizumab ist erlaubt.
• Unbegrenzte vorherige Linien für die Behandlung von wiederkehrenden oder anhaltenden Krankheiten sind erlaubt.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung der Kombination von Pembrolizumab/Lenvatinib bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Karnofsky-Leistungsskala ≥70 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μcL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Verwendung von Erythropoetin; ohne verpackte Erythrozytentransfusion innerhalb der vorangegangenen 2 Wochen)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μcL
  • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ohne Lebermetastasen) oder ≤ 1,5 × institutionelle ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN (ohne Lebermetastasen) oder ≤ 5 × institutioneller ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen)
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min gemäß der CKD-EPI-Formel für Teilnehmer mit Cr > 1,5 × ULN. Die CKD-EPI-Formel wird wie folgt berechnet: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1) – 1,209 × 0,993 Alter × 1,018 [bei Frauen] × 1,159 [bei Schwarz] hier: Scr ist Serum-Kreatinin in mg/dL, κ ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer, min gibt an das Minimum von Scr/κ oder 1, und max gibt das Maximum von Scr/κ oder 1 an.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie und die PT/INR oder aPTT liegt innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs des Antikoagulans
• Die Teilnehmer müssen einen angemessen kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente haben, definiert als BP ≤ 140/90 beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine primäre ZNS-gerichtete Therapie (z. B. chirurgische Resektion oder Strahlentherapie) abgeschlossen haben und wenn sie durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil, asymptomatisch, radiologisch stabil ohne Anzeichen einer Progression geblieben sind, und vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang keine Steroide mehr eingenommen haben.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas, wie nach Rücksprache mit dem PI festgelegt, nicht beeinträchtigen kann, sind für diese Studie geeignet.
• Archiviertes Tumorgewebe muss als 27 (25 ungefärbte + 2 H&E) frisch seriell geschnittene Objektträger aus formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeblöcken vorliegen. Das neueste verfügbare Gewebe wird dem archivierten Gewebe vorgezogen. Wenn weniger als 27 Objektträger verfügbar sind, kann der Teilnehmer noch bis zur Diskussion mit dem Sponsor-Untersucher berechtigt sein.

• Die Auswirkungen von Pembrolizumab und Lenvatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil diese Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, muss bei Frauen im gebärfähigen Alter* ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und Zyklus 1, Tag 1, durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage nach dem letzten Erhalt der Studientherapie eine angemessene Empfängnisverhütung (siehe Anhang D) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  -- Teilnehmerinnen gelten NICHT als gebärfähig, wenn sie eines der beiden Kriterien erfüllen: (1) Postmenopausal, definiert als amenorrhoisch für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate innerhalb der entsprechenden Altersgruppe und ohne alternative medizinische Ursache, ODER; (2) Chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur oder Salpingektomie oder totale Hysterektomie)

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Die vorherige Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA4)
• Vorherige Anwendung von Lenvatinib.
• Anwendung einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Steroiden, die zum Zweck der systemischen Immunsuppression verwendet werden (mit einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Verwendung von Steroiden als physiologischer Ersatz (z. B. bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt. Die Verwendung von inhalativen Steroiden (z. B. zur Behandlung von Asthma oder saisonalen Allergien) ist erlaubt. Die Anwendung von prophylaktischen Kortikosteroiden zur Vermeidung allergischer Reaktionen (z. B. auf i.v. Kontrastmittel) ist erlaubt.
• Krebsbehandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Prüftherapie) innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie (6 Wochen vor Studieneintritt für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C).
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Steroide benötigen. Die Teilnehmer dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht-ZNS-Erkrankungen ist zulässig, vorausgesetzt, vor Beginn der Studienmedikamente gibt es eine mindestens 1-wöchige Auswaschung.
• Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cannabis, Johanniskraut, Gingko Biloba, Ginseng, Sägepalme und Ephedra. Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel müssen mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Resttoxizitäten aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die Grad > 1 bleiben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie. Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen müssen auf Grad ≤1 abgeklungen sein, um förderfähig zu sein.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig. Kleinere chirurgische Eingriffe (mit Ausnahme der Portplatzierung) innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Studienbehandlung sind nicht zulässig.
• Patienten mit >1+ Proteinurie bei der Urinanalyse müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterziehen. Probanden mit Urinprotein ≥1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Nachweis einer Darmbeteiligung.
• Jede Magen-Darm-Erkrankung, die die Passage oder Absorption von oralen Medikamenten beeinträchtigen würde. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken. Teilnehmer mit einer magensaftresistenten Sonde (z. Gastrostomie- oder Jejunostomiesonde), die vollständig parenteral ernährt werden (TPN) oder auf IV-Flüssigkeitsunterstützung angewiesen sind, sind nicht förderfähig.
• Teilnehmer mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz vom Grad II der New York Heart Association oder höher, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwerer Herzrhythmusstörung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen."
• Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (z. Verwendung von Steroiden, immunsuppressiven Medikamenten oder krankheitsmodifizierenden Mitteln) innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
• Ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patienten mit HIV, einschließlich derjenigen, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund des Risikos einer Immunschwäche und des Risikos einer überlappenden Hepatotoxizität zwischen antiretroviralen Wirkstoffen und Lenvatinib ausgeschlossen.
• Ist bekanntermaßen positiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie in der Vorgeschichte eine behandelte und geheilte HCV-Infektion mit einer nicht nachweisbaren Viruslast hatten.
• Geschichte der allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation.
• Geschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Teilnehmer mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen und schwere nicht heilende Wunden oder Geschwüre.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lenvatinib, Pembrolizumab oder einem der Hilfsstoffe der Studienmedikamente zurückzuführen sind.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab und/oder Lenvatinib Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab und/oder Lenvatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem der Wirkstoffe behandelt wird.