Pembrolizumab 和 Lenvatinib 治疗透明细胞卵巢癌

纳入标准：

• 参与者必须有经组织学或细胞学证实的复发性或持续性卵巢透明细胞癌 (CCOC)（≥50% 透明细胞组织学）。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一种可以根据 RECIST v1.1 标准准确测量的病变。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
• 参与者必须至少接受过一种基于铂的化疗方案，用于疾病的初级治疗。
• 允许预先使用贝伐珠单抗。
• 允许无限制地用于治疗复发性或持续性疾病的先前线路。
• 年龄≥18岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下的参与者中使用 pembrolizumab/lenvatinib 组合的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 性能状态为 0 或 1（Karnofsky 性能量表 ≥70%）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/μcL
  • 血红蛋白 ≥ 9g/dL（未使用促红细胞生成素；前 2 周内未输注浓集红细胞）
  • 血小板计数≥100,000/μcL
  • 总胆红素≤机构正常上限 (ULN)（无肝转移）或 ≤ 1.5 × 机构 ULN（存在肝转移）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN（无肝转移）或 ≤5 × 机构 ULN（存在肝转移）
  • 对于 Cr >1.5×ULN 的参与者，肌酐≤ 1.5 ×ULN 或肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30mL/min（根据 CKD-EPI 公式）。 CKD-EPI公式计算为：GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 [if female] × 1.159 [if black] 这里：Scr 是以 mg/dL 为单位的血清肌酐，κ 女性为 0.7，男性为 0.9，α 女性为 -0.329，男性为 -0.411，min 表示Scr /κ 或 1 的最小值，max 表示 Scr /κ 或 1 的最大值。
  • PT/INR、aPTT ≤ 1.5x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗并且 PT/INR 或 aPTT 在抗凝剂的预期治疗范围内
• 参与者必须在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为筛选时 BP ≤ 140/90，并且在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内抗高血压药物没有变化。
• 具有已知脑转移的参与者符合资格，前提是他们已经完成主要的 CNS 定向治疗（例如手术切除或放疗）并且如果他们通过重复成像保持临床稳定、无症状、放射学稳定且没有进展证据至少 4 周，并且在开始研究治疗之前已停用类固醇至少 4 周。
• 与 PI 讨论后确定的既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 存档肿瘤组织必须作为 27（25 未染色 + 2 H&E）从福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块新鲜连续切割的幻灯片提供。 最近可用的组织优于存档组织。 如果可用的幻灯片少于 27 张，参与者可能仍然有资格等待与发起人-调查员的讨论。

• pembrolizumab 和 lenvatinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知这些药物会致畸，有生育能力的女性*必须在筛查和第 1 周期第 1 天就诊时进行血清或尿液妊娠试验阴性。 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次接受研究治疗后至少 30 天内使用充分的避孕措施（见附录 D）。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。

  -- 如果女性参与者符合以下任一标准，则不被视为具有生育潜力：(1) 绝经后，定义为在适当年龄组内至少连续 12 个月闭经，并且没有其他医疗原因，或者； (2) 手术灭菌（即 双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或输卵管切除术，或全子宫切除术）

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准

• 之前使用过任何免疫检查点抑制剂（例如 抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA4）
• 之前使用乐伐替尼。
• 在开始研究治疗前 2 周内使用任何免疫抑制疗法，包括用于全身免疫抑制目的的类固醇（每日剂量超过 10 毫克泼尼松或等效药物）。 允许使用类固醇作为生理替代物（例如用于肾上腺或垂体功能不全）。 允许使用吸入类固醇（例如用于治疗哮喘或季节性过敏）。 允许使用预防性皮质类固醇以避免过敏反应（例如对 IV 造影剂）。
• 进入研究前 4 周内接受过抗癌治疗（化疗、放疗或其他研究性治疗）（亚硝基脲或丝裂霉素 C 进入研究前 6 周）。
• 研究药物开始后 2 周内的既往放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，并且不得需要类固醇。 参与者不得患有放射性肺炎。 允许对非 CNS 疾病进行姑息性放疗（≤ 2 周的放疗），前提是在开始研究药物之前至少有 1 周的清除期。
• 使用草药补充剂，包括但不限于：大麻、圣约翰草、银杏叶、人参、锯棕榈和麻黄。 草药补充剂必须在开始研究治疗前至少 1 周停止服用。
• 既往抗癌治疗的残留毒性仍大于 1，脱发和周围神经病变除外。 与既往治疗相关的毒性反应必须降至 ≤1 级才有资格。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
• 不允许在开始研究治疗后 4 周内进行大手术。 不允许在开始研究治疗后 1 周内进行小手术（端口放置除外）。
• 尿液分析显示 >1+ 蛋白尿的受试者必须进行 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白≥1g/24 小时的受试者将不合格。
• 肠道受累的证据。
• 任何会干扰口服药物通过或吸收的胃肠道疾病。 参与者必须能够吞咽口服药物。 使用肠溶管的参与者（例如 胃造口术或空肠造口术管）、接受全胃肠外营养 (TPN) 或依赖静脉输液支持均不符合资格。
• 有明显心血管损害的参与者，包括未控制的高血压、纽约心脏协会II级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去6个月内的心肌梗塞或过去6个月内的严重心律失常。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 的静息校正 QT 间期 (QTc) 间期男性 >450 毫秒或女性 >470 毫秒。”
• 开始研究治疗后 4 周内有临床意义的出血。
• 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如 在过去 2 年内使用类固醇、免疫抑制药物或疾病调节剂）。
• 有免疫缺陷的诊断。
• 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性。 由于免疫缺陷风险和抗逆转录病毒药物与乐伐替尼之间肝毒性重叠的风险，包括接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 受试者被排除在外。
• 已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性。 如果参与者有 HCV 感染史并且已经过治疗和治愈，并且病毒载量无法检测到，则他们符合条件。
• 同种异体组织/实体器官移植史。
• 需要类固醇的非传染性肺炎/间质性肺病史，或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 患有无法控制的并发疾病的参与者，包括但不限于活动性感染和严重的不愈合伤口或溃疡。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
• 归因于与lenvatinib、pembrolizumab或任何研究药物赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 pembrolizumab 和/或 lenvatinib 是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母体接受派姆单抗和/或仑伐替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受任何一种药物治疗，则应停止母乳喂养。