Pembrolizumab i lenwatynib w jasnokomórkowym raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający lub przetrwały rak jasnokomórkowy jajnika (CCOC) (≥ 50% histologii jasnokomórkowej).
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Uczestnicy muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii opartej na platynie w ramach pierwotnego leczenia choroby.
• Dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu.
• Dozwolona jest nieograniczona liczba wcześniejszych linii leczenia nawracającej lub uporczywej choroby.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych skojarzenia pembrolizumabu/lenwatynibu u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (skala sprawności Karnofsky'ego ≥70%).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez stosowania erytropoetyny; bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • liczba płytek krwi ≥100 000/μcL
  • bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN) w danej placówce (w przypadku braku przerzutów do wątroby) lub ≤ 1,5 × GGN w placówce (w przypadku obecności przerzutów w wątrobie)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN w placówce (przy braku przerzutów do wątroby) lub ≤5 × ULN w placówce (przy obecności przerzutów do wątroby)
  • kreatynina ≤ 1,5 × GGN LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem CKD-EPI dla uczestników z Cr > 1,5 × GGN. Wzór CKD-EPI oblicza się w następujący sposób: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max (Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Wiek × 1,018 [jeśli kobieta] × 1,159 [jeśli czarny] tutaj: Scr to stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl, κ wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, α wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min wskazuje minimum Scr /κ lub 1, a max oznacza maksimum Scr /κ lub 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwkrzepliwe, a PT/INR lub aPTT mieści się w zamierzonym zakresie terapeutycznym leku przeciwzakrzepowego
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP ≤ 140/90 podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli pierwotne leczenie ukierunkowane na OUN (takie jak resekcja chirurgiczna lub radioterapia) i jeśli pozostali stabilni klinicznie, bezobjawowi, stabilni radiologicznie bez oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym, oraz nie stosowali sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, jak ustalono po omówieniu z PI.
• Archiwalna tkanka guza musi być dostępna jako 27 (25 niebarwionych + 2 H&E) świeżo wycinanych seryjnie preparatów z bloków tkankowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE). Najnowsza dostępna tkanka jest preferowana w stosunku do tkanki zarchiwizowanej. Jeśli dostępnych jest mniej niż 27 slajdów, uczestnik może nadal kwalifikować się do dyskusji ze sponsorem-badaczem.

• Wpływ pembrolizumabu i lenwatynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że te czynniki mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym* muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas wizyt przesiewowych i w dniu 1 cyklu 1. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz Załącznik D) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po ostatnim przyjęciu badanej terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  -- Uczestniczki NIE są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli spełniają którekolwiek z kryteriów: (1) po menopauzie, zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy w odpowiedniej grupie wiekowej i bez alternatywnej przyczyny medycznej, LUB; (2) Wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów lub salpingektomia lub całkowita histerektomia)

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Wcześniejsze zastosowanie jakichkolwiek inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA4)
• Wcześniejsze stosowanie lenwatynibu.
• Stosowanie jakiejkolwiek terapii immunosupresyjnej, w tym sterydów stosowanych w celu immunosupresji ogólnoustrojowej (z dawkowaniem prednizonu przekraczającym 10 mg na dobę lub równoważnego), w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako fizjologicznego zamiennika (np. przy niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej). Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych (np. w leczeniu astmy lub alergii sezonowych). Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów w celu uniknięcia reakcji alergicznych (np. na barwnik kontrastowy podany dożylnie).
• Leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, radioterapia lub inna eksperymentalna terapia) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni przed włączeniem do badania w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C).
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie mogą wymagać sterydów. Uczestnicy nie mogą mieć popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest napromieniowanie paliatywne (≤2 tygodnie radioterapii) na choroby inne niż ośrodkowy układ nerwowy, pod warunkiem, że nastąpi co najmniej 1-tygodniowe wymywanie przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
• Stosowanie suplementów ziołowych, w tym między innymi: konopie indyjskie, ziele dziurawca, miłorząb japoński, żeń-szeń, palma sabałowa i efedryna. Suplementy ziołowe należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem badanego leczenia.
• Pozostałości toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które pozostają stopnia > 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej. Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem musi ustąpić do stopnia ≤1, aby kwalifikować się.
• Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Duże zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania są niedozwolone. Drobne zabiegi chirurgiczne (z wyjątkiem umieszczania portu) w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania są niedozwolone.
• Pacjenci z białkomoczem >1+ w badaniu moczu muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Osoby z białkiem w moczu ≥1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
• Dowody zajęcia jelit.
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogłyby zakłócać pasaż lub wchłanianie leków doustnych. Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne. Uczestnicy z sondą dojelitową (np. gastrostomii lub jejunostomii), otrzymujących całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) lub uzależnieni od dożylnego uzupełniania płynów, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy ze znacznymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważną arytmią serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet.
• Klinicznie istotne krwawienie w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowanie sterydów, leków immunosupresyjnych lub leków modyfikujących przebieg choroby) w ciągu ostatnich 2 lat.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
• Wiadomo, że jest pozytywny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Osoby zakażone wirusem HIV, w tym osoby leczone przeciwretrowirusowo, są wykluczone ze względu na ryzyko niedoboru odporności i ryzyko nakładania się hepatotoksyczności pomiędzy lekami przeciwretrowirusowymi i lenwatynibem.
• Wiadomo, że jest pozytywny na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy kwalifikują się, jeśli mają historię zakażenia HCV, które było leczone i wyleczone, z niewykrywalnym wiremią.
• Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego.
• Historia niezakaźnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Uczestnicy z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi aktywną infekcją i poważnymi niegojącymi się ranami lub owrzodzeniami.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lenwatynibu, pembrolizumabu lub którejkolwiek z substancji pomocniczych badanego leku.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pembrolizumab i/lub lenwatynib są lekami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem i (lub) lenwatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z tych leków.