Пембролизумаб и ленватиниб при светлоклеточном раке яичников

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или персистирующий светлоклеточный рак яичника (CCOC) (гистологически светлоклеточный ≥50%).
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить в соответствии с критериями RECIST v1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Участники должны были получить по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для первичного лечения заболевания.
• Разрешен предварительный прием бевацизумаба.
• Допускается неограниченное количество предварительных линий для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении комбинации пембролизумаб/ленватиниб у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 (шкала эффективности Карновского ≥70%).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл (без использования эритропоэтина; без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель)
  • количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ установленной верхней границы нормы (ВГН) (при отсутствии метастазов в печени) или ≤ 1,5 × установленной ВГН (при наличии метастазов в печени)
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения (при отсутствии метастазов в печени) или ≤5 × ВГН учреждения (при наличии метастазов в печени)
  • креатинин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин по формуле CKD-EPI для участников с Cr > 1,5 × ВГН. Формула CKD-EPI рассчитывается как: СКФ = 141 × мин (Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)–1,209. × 0,993Возраст × 1,018 [для женщин] × 1,159 [для черных] здесь: Scr — креатинин сыворотки в мг/дл, κ равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, α равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимум Scr/κ или 1, а max указывает максимум Scr/κ или 1.
  • ПВ/МНО, аЧТВ ≤ 1,5x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, а ПВ/МНО или аЧТВ находится в пределах предполагаемого терапевтического диапазона антикоагулянта
• У участников должно быть адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤ 140/90 при скрининге и отсутствие изменения антигипертензивных препаратов в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
• Участники с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили первичную терапию, направленную на ЦНС (такую ​​как хирургическая резекция или лучевая терапия), и если они оставались клинически стабильными, бессимптомными, рентгенологически стабильными без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации и не принимали стероиды как минимум за 4 недели до начала исследуемого лечения.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, как определено после обсуждения с PI, имеют право на участие в этом испытании.
• Архивная опухолевая ткань должна быть доступна в виде 27 (25 неокрашенных + 2 H&E) свежевырезанных серийных слайдов из блоков ткани, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE). Самая последняя доступная ткань предпочтительнее архивной ткани. Если доступно менее 27 слайдов, участник все еще может иметь право на участие в ожидании обсуждения со Спонсором-исследователем.

• Влияние пембролизумаба и ленватиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что известно, что эти агенты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста* должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга и визитов в первый день цикла 1. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (см. Приложение D) до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение не менее 30 дней после последнего приема исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  -- Женщины-участницы НЕ считаются детородными, если они соответствуют одному из критериев: (1) постменопаузальный период, определяемый как аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе и без альтернативной медицинской причины, ИЛИ; (2) Хирургически стерилизованные (т.е. двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или сальпингэктомия или тотальная гистерэктомия)

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

• Предшествующее использование любых ингибиторов иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA4)
• Предшествующее использование ленватиниба.
• Использование любой иммуносупрессивной терапии, включая стероиды, используемые для системной иммуносупрессии (с дозировкой преднизолона или его эквивалента, превышающей 10 мг в день) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Использование стероидов в качестве физиологической замены (например, при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешено. Использование ингаляционных стероидов (например, для лечения астмы или сезонной аллергии) разрешено. Разрешается профилактическое применение кортикостероидов во избежание аллергических реакций (например, на внутривенное введение контрастного вещества).
• Противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия или другая экспериментальная терапия) в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель до включения в исследование для нитромочевины или митомицина С).
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала приема исследуемых препаратов. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и не должны нуждаться в стероидах. У участников не должно быть радиационного пневмонита. Разрешается паллиативная лучевая терапия (≤2 недели лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, при условии, что перед началом приема исследуемых препаратов будет по крайней мере 1-недельный период вымывания.
• Использование травяных добавок, включая, помимо прочего: коноплю, зверобой, гингко билоба, женьшень, пальметто и эфедру. Прием травяных добавок необходимо прекратить не менее чем за 1 неделю до начала исследуемого лечения.
• Остаточная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, сохраняющаяся >1 степени, за исключением алопеции и периферической невропатии. Токсичность, связанная с предыдущим лечением, должна быть разрешена до степени ≤1, чтобы иметь право на участие.
• Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
• Обширные хирургические вмешательства в течение 4 недель после начала исследуемого лечения не допускаются. Малые хирургические вмешательства (за исключением установки порта) в течение 1 недели после начала исследуемого лечения не допускаются.
• Субъекты с протеинурией >1+ в анализе мочи должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с белком в моче ≥1 г/24 часа не будут допущены к участию.
• Доказательства поражения кишечника.
• Любое желудочно-кишечное расстройство, которое может помешать прохождению или всасыванию пероральных препаратов. Участники должны быть в состоянии проглотить пероральные лекарства. Участники с кишечной трубкой (например, гастростома или еюностомия), получающие полное парентеральное питание (ППП) или зависимые от внутривенной инфузионной поддержки, неприемлемы.
• Участники со значительными сердечно-сосудистыми нарушениями, включая неконтролируемую гипертензию, застойную сердечную недостаточность II степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезную сердечную аритмию в течение последних 6 месяцев.
• Скорректированный интервал QT в покое (QTc) по формуле Фридериции (QTcF) >450 мс для мужчин или >470 мс для женщин».
• Клинически значимое кровотечение в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, использование стероидов, иммунодепрессантов или модифицирующих заболевание агентов) в течение последних 2 лет.
• Имеет диагноз иммунодефицита.
• Известно, что он положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Субъекты с ВИЧ, в том числе получающие антиретровирусную терапию, исключаются из-за риска иммунодефицита и риска перекрестной гепатотоксичности между антиретровирусными препаратами и ленватинибом.
• Известно, что он положителен на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Участники имеют право на участие, если у них есть история инфекции ВГС, которую лечили и вылечили, с неопределяемой вирусной нагрузкой.
• История аллогенной трансплантации тканей/солидных органов.
• Неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующий стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, активную инфекцию и серьезные незаживающие раны или язвы.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ленватинибу, пембролизумабу или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб и/или ленватиниб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом и/или ленватинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится каким-либо препаратом.