Pembrolizumab og Lenvatinib i klarcellet ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller vedvarende clear cell carcinom of the ovarie (CCOC) (≥50 % clear cell histology).
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i henhold til RECIST v1.1-kriterier. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
• Deltagerne skal have modtaget mindst ét ​​tidligere platinbaseret kemoterapeutisk regime til primær behandling af sygdom.
• Tidligere bevacizumab er tilladt.
• Ubegrænsede tidligere linjer til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom er tilladt.
• Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​kombinationen af ​​pembrolizumab/lenvatinib til deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 (Karnofsky præstationsskala ≥70%).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/μcL
  • hæmoglobin ≥ 9g/dL (uden brug af erythropoietin; uden pakket RBC-transfusion inden for de foregående 2 uger)
  • trombocyttal ≥100.000/μcL
  • total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN) (i fravær af levermetastaser) eller ≤ 1,5 × institutionel ULN (i nærvær af levermetastaser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN (i fravær af levermetastaser) eller ≤5 × institutionel ULN (i nærvær af levermetastaser)
  • kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min i henhold til CKD-EPI-formlen for deltagere med Cr >1,5 × ULN. CKD-EPI-formlen beregnes som: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Alder × 1,018 [hvis kvinde] × 1,159 [hvis sort] her: Scr er serumkreatinin i mg/dL, κ er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, α er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min angiver minimum af Scr /κ eller 1, og max angiver maksimum af Scr /κ eller 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, og PT/INR eller aPTT er inden for det tilsigtede terapeutiske område for antikoagulanten
• Deltagerne skal have tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som et BP ≤ 140/90 ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet primær CNS-styret behandling (såsom kirurgisk resektion eller strålebehandling), og hvis de er forblevet klinisk stabile, asymptomatiske, radiologisk stabile uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse, og har været ude af steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, som bestemt efter drøftelse med PI, er kvalificerede til dette forsøg.
• Arkivtumorvæv skal være tilgængeligt som 27 (25 ufarvede + 2 H&E) friskskårne objektglas fra formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke. Det seneste tilgængelige væv foretrækkes frem for arkiveret væv. Hvis færre end 27 slides er tilgængelige, kan deltageren stadig være berettiget i afventning af diskussion med sponsor-undersøgeren.

• Virkningerne af pembrolizumab og lenvatinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi disse midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder* have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og cyklus 1 dag 1 besøg. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (se appendiks D) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 30 dage efter sidste modtagelse af studieterapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  -- Kvindelige deltagere anses IKKE for at være i den fødedygtige alder, hvis de opfylder et af kriterierne: (1) Postmenopausale, defineret som amenorrheic i mindst 12 på hinanden følgende måneder inden for den passende aldersgruppe og uden en alternativ medicinsk årsag, ELLER; (2) Kirurgisk steriliseret (dvs. bilateral oophorektomi, bilateral tubal ligering eller salpingektomi eller total hysterektomi)

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

• Før brug af immun checkpoint-hæmmere (f. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Tidligere brug af lenvatinib.
• Brug af enhver immunsuppressiv terapi, inklusive steroider, der anvendes til systemisk immunsuppression (med en daglig dosis på over 10 mg prednison eller tilsvarende), inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Brug af steroider som fysiologisk erstatning (f.eks. ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt. Brug af inhalerede steroider (f.eks. til behandling af astma eller sæsonbestemt allergi) er tilladt. Anvendelse af profylaktiske kortikosteroider for at undgå allergiske reaktioner (f.eks. mod IV kontrastfarve) er tilladt.
• Anti-cancerbehandling (kemoterapi, strålebehandling eller anden undersøgelsesterapi) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen (6 uger før undersøgelsesstart for nitrosoureas eller mitomycin C).
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiemedicin. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter og må ikke kræve steroider. Deltagerne må ikke have haft strålelungebetændelse. Palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom er tilladt, forudsat at der er mindst 1 uges udvaskning før start af studiemedicin.
• Brug af urtekosttilskud, herunder men ikke begrænset til: cannabis, perikon, gingko biloba, ginseng, savpalmetto og ephedra. Urtetilskud skal stoppes mindst 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Resterende toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, som forbliver Grad > 1, med undtagelse af alopeci og perifer neuropati. Toksiciteter relateret til tidligere behandlinger skal være løst til Grad ≤1 for at være berettiget.
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Større kirurgiske indgreb inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt. Mindre kirurgiske indgreb (med undtagelse af portplacering) inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er ikke tilladt.
• Forsøgspersoner med >1+ proteinuri i urinanalyse skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være udelukket.
• Bevis på tarm involvering.
• Enhver mave-tarmlidelse, der ville forstyrre passage eller absorption af oral medicin. Deltagerne skal kunne sluge oral medicin. Deltagere med en enterisk sonde (f.eks. gastrostomi eller jejunostomisonde), der modtager total parenteral ernæring (TPN), eller er afhængige af IV-væskestøtte, er ikke berettigede.
• Deltagere med betydelig kardiovaskulær svækkelse, herunder ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association Grade II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi inden for de seneste 6 måneder.
• Hvilekorrigeret QT-interval (QTc)-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder."
• Klinisk signifikant blødning inden for 4 uger efter påbegyndt undersøgelsesbehandling.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f. brug af steroider, immunsuppressiv medicin eller sygdomsmodificerende midler) inden for de seneste 2 år.
• Har diagnosen immundefekt.
• Er kendt for at være positiv for humant immundefektvirus (HIV). Personer med HIV, inklusive dem i antiretroviral behandling, er udelukket på grund af risiko for immundefekt og risiko for overlappende hepatotoksicitet mellem antiretrovirale midler og lenvatinib.
• Er kendt for at være positiv for Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV). Deltagere er kvalificerede, hvis de har en historie med HCV-infektion, der er blevet behandlet og helbredt, med en uopdagelig viral belastning.
• Anamnese med transplantation af allogent væv/fast organ.
• Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til aktiv infektion og alvorlige ikke-helende sår eller sår.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lenvatinib, pembrolizumab eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab og/eller lenvatinib er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab og/eller lenvatinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med begge midler.