Pembrolizumab et lenvatinib dans le cancer de l'ovaire à cellules claires

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un carcinome à cellules claires récurrent ou persistant confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'ovaire (CCOC) (≥ 50 % d'histologie à cellules claires).
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision selon les critères RECIST v1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Les participants doivent avoir reçu au moins un schéma chimiothérapeutique à base de platine pour la prise en charge primaire de la maladie.
• Le bevacizumab antérieur est autorisé.
• Des lignes antérieures illimitées pour le traitement d'une maladie récurrente ou persistante sont autorisées.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'association pembrolizumab/lenvatinib chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (échelle de performance Karnofsky ≥70%).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/μcL
  • hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans utilisation d'érythropoïétine ; sans transfusion de concentré de globules rouges dans les 2 semaines précédentes)
  • numération plaquettaire ≥100 000/μcL
  • bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (en l'absence de métastases hépatiques) ou ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (en présence de métastases hépatiques)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnelle (en l'absence de métastases hépatiques) ou ≤5 × LSN institutionnelle (en présence de métastases hépatiques)
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN OU débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min selon la formule CKD-EPI pour les participants avec Cr > 1,5 × LSN. La formule CKD-EPI est calculée comme suit : GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993Âge × 1,018 [si femme] × 1,159 [si noir] ici : Scr est la créatinine sérique en mg/dL, κ est 0,7 pour les femmes et 0,9 pour les hommes, α est -0,329 pour les femmes et -0,411 pour les hommes, min indique le minimum de Scr /κ ou 1, et max indique le maximum de Scr /κ ou 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant et que le PT/INR ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique prévue de l'anticoagulant
• Les participants doivent avoir une pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 140/90 lors de la sélection et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues sont éligibles s'ils ont terminé un traitement primaire dirigé par le SNC (comme une résection chirurgicale ou une radiothérapie) et s'ils sont restés cliniquement stables, asymptomatiques, radiologiquement stables sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée, et avoir cessé de prendre des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l'étude.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental, tel que déterminé après discussion avec le PI, sont éligibles pour cet essai.
• Les tissus tumoraux d'archives doivent être disponibles sous forme de 27 lames fraîchement coupées en série (25 non colorées + 2 H&E) à partir de blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE). Les tissus disponibles les plus récents sont préférés aux tissus archivés. Si moins de 27 lames sont disponibles, le participant peut toujours être éligible en attendant la discussion avec le sponsor-investigateur.

• Les effets du pembrolizumab et du lenvatinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que ces agents sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors des visites de dépistage et du cycle 1 jour 1. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (voir Annexe D) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière réception du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  -- Les participantes ne sont PAS considérées comme étant en âge de procréer si elles répondent à l'un ou l'autre des critères : (1) Post-ménopause, définie comme aménorrhéique pendant au moins 12 mois consécutifs dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause médicale, OU ; (2) Stérilisé chirurgicalement (c'est-à-dire ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie, ou hystérectomie totale)

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

• Utilisation antérieure de tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Utilisation antérieure de lenvatinib.
• Utilisation de tout traitement immunosuppresseur, y compris les stéroïdes utilisés à des fins d'immunosuppression systémique (avec une posologie supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent), dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. L'utilisation de stéroïdes comme substitut physiologique (par exemple pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) est autorisée. L'utilisation de stéroïdes inhalés (par exemple pour le traitement de l'asthme ou des allergies saisonnières) est autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes prophylactiques pour éviter les réactions allergiques (par exemple au produit de contraste IV) est autorisée.
• Traitement anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie ou autre thérapie expérimentale) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (6 semaines avant l'entrée dans l'étude pour les nitrosourées ou la mitomycine C).
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début des médicaments à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne doivent pas avoir besoin de stéroïdes. Les participants ne doivent pas avoir eu de pneumonite radique. La radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour les maladies non liées au SNC est autorisée, à condition qu'il y ait au moins une semaine de sevrage avant le début des médicaments à l'étude.
• Utilisation de suppléments à base de plantes, y compris, mais sans s'y limiter : cannabis, millepertuis, gingko biloba, ginseng, palmier nain et éphédra. Les suppléments à base de plantes doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant le début du traitement de l'étude.
• Toxicités résiduelles d'un traitement anticancéreux antérieur qui restent de grade > 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique. Les toxicités liées à des traitements antérieurs doivent être résolues à un grade ≤ 1 pour être éligibles.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• Les interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude ne sont pas autorisées. Les interventions chirurgicales mineures (à l'exception du placement du port) dans la semaine suivant le début du traitement de l'étude ne sont pas autorisées.
• Les sujets ayant > 1+ protéinurie à l'analyse d'urine doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets dont la protéine urinaire est ≥ 1 g/24 heures ne seront pas éligibles.
• Preuve d'atteinte intestinale.
• Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'interférer avec le passage ou l'absorption de médicaments oraux. Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale. Les participants avec un tube entérique (par ex. tube de gastrostomie ou de jéjunostomie), recevant une nutrition parentérale totale (TPN) ou dépendant d'un soutien liquidien IV ne sont pas éligibles.
• Participants présentant une déficience cardiovasculaire importante, y compris une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association, un angor instable, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou une arythmie cardiaque grave au cours des 6 derniers mois.
• Intervalle QT corrigé au repos (QTc) utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes. »
• Saignement cliniquement significatif dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par ex. utilisation de stéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents modificateurs de la maladie) au cours des 2 dernières années.
• A un diagnostic d'immunodéficience.
• Est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les sujets séropositifs, y compris ceux sous traitement antirétroviral, sont exclus en raison du risque d'immunodéficience et du risque de chevauchement d'hépatotoxicité entre les agents antirétroviraux et le lenvatinib.
• Est connu pour être positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants sont éligibles s'ils ont des antécédents d'infection par le VHC qui ont été traités et guéris, avec une charge virale indétectable.
• Antécédents de greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes, ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active et des plaies ou ulcères graves qui ne cicatrisent pas.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au lenvatinib, au pembrolizumab ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab et/ou le lenvatinib sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab et/ou lenvatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un ou l'autre de ces agents.