Tutkimus HS-10241:stä yhdistelmänä almonertinibin kanssa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet tai naiset, jotka ovat vähintään (≥) 18-vuotiaita.
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC.
3. Recist1.1:n mukaan vähintään yksi kohdeleesio, jonka pitäisi olla mitattavissa olevia leesioita ilman paikallista hoitoa, kuten säteilytystä, tai jotka etenevät selvästi paikallishoidon jälkeen ja jotka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeet, joiden on oltava on lyhyt akseli ≥ 15 mm)
4. ECOG-suorituskykytila ​​0-1 ilman heikkenemistä 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Arvioitu elinajanodote ≥kolme kuukautta.
6. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee mukauttaa asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, eivätkä he saisi imettää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauteen tutkimuksen viimeisestä hoidosta. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisestä hoidosta.

7. Naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivää ennen ensimmäisen annoksen aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

   1. Postmenopausaalisella tarkoitetaan yli 60 vuoden ikää ja amenorreaa vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
   2. Alle 60-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat postmenopausaalisilla laboratorioarvoilla. .
   3. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistolla tai kahdenvälisellä salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella.
8. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumuslomake. Erityiset sisällyttämiskriteerit Osa 1 Potilaat ovat aiemmin saaneet mitä tahansa jatkuvaa EGFR TKI -hoitoa (kuten gefitinibi, erlotinibi, osimertinibi tai almonertinibi), ja taudin eteneminen on kirjattu kuvantamalla. Ennen ensimmäistä annosta kaikkien potilaiden on esitettävä kuvantaminen taudin etenemisestä viimeisen hoitojakson aikana tai sen jälkeen. Ennen tutkimushoidon aloittamista potilaiden on toimitettava kaikki seuraavat testitulokset, jotka on havaittu kasvainbiopsiakudoksella tai verinäytteillä, joissa sairaus on edennyt viimeisen hoidon aikana tai sen jälkeen: EGFR-herkkä mutaatio (joko eksonin 19 deleetio tai L858R-mutaatio); T790M-tila (negatiivinen tai positiivinen). Yllä olevat paikallisten laboratorioiden testitulokset voidaan hyväksyä ilman keskuslaboratorion vahvistusta. Jos paikallisia laboratoriokokeita ei ole, tulee protokollan vaatimukset täyttävät kasvainkudos- tai verinäytteet lähettää keskuslaboratorioon tutkittavaksi ja tulokset tulee saada ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.

Osa 2 Kohortti 1 - Potilaat ovat aiemmin saaneet 1./2./3. sukupolven EGFR TKI:n (vain yksi niistä), ja heillä on taudin eteneminen kuvantamisella tallennettiin keskitetysti varmistettu EGFR-mutaatio, T790M negatiivinen ja MET-positiivinen.

Kohortti 2 – Potilaat eivät ole saaneet systeemistä hoitoa pitkälle edenneelle NSCLC:lle, jossa on keskushermosto vahvistettu EGFR-mutaatio ja MET-positiivinen.

Kohortti 3 – Potilaat ovat aiemmin saaneet sekä 1./2. että 3. sukupolven EGFR-TKI:tä, ja taudin eteneminen on tallennettu kuvantamisella, jossa oli keskushermosto vahvistettu EGFR-mutaatio ja MET-positiivinen.

Kohortti 4 - Potilaat ovat aiemmin saaneet 1./2. sukupolven EGFR TKI:n jatkuvaa hoitoa (ei saaneet 3. sukupolven EGFR TKI -hoitoa), ja taudin eteneminen on tallennettu kuvantamisella, jossa oli keskushermosto vahvistettu EGFR-mutaatio, T790M-positiivinen ja MET-positiivinen.

*MET-positiivisen määritelmä (jokin seuraavista): ① Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH): MET-geenin kopioluku ≥ 5 tai MET/CEP7-suhde ≥ 2; ② Immunohistokemia (IHC): ≥ 50 % kasvainsoluja MET 3+.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   1. Aikaisempi tai nykyinen hoito c-MET/HGF-reittiä kohdentavilla lääkkeillä.
   2. Kaikki sytotoksiset kemoterapiat, tutkittavat aineet, kasvainten vastainen perinteinen kiinalainen lääketiede ja kaikki muut syöpälääkkeet edenneen NSCLC:n hoitoon 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; tai jotka vaativat hoitoa näillä lääkkeillä tutkimuksen aikana.
   3. Mikä tahansa kasvainten vastainen monoklonaalinen vasta-ainehoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   4. Paikallinen sädehoito 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; saavat säteilyä > 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   5. Keuhkopussin tai vatsakalvon effuusio, joka vaatii kliinistä interventiota (lukuun ottamatta effuusiota, joka ei vaadi vedenpoistoa tai joka on stabiili vedenpoiston jälkeen vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Perikardiaalinen effuusio (lukuun ottamatta effuusiota, joka on stabiili tyhjennyksen jälkeen vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta).
   6. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   7. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa (paitsi se, että se on oireeton ja vakaa vähintään 4 viikkoa, ei vaadi steroideja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja ilman ilmeistä turvotusta kasvainkohteen ympärillä kuvantamistutkimuksen perusteella).
   8. Hoito lääkkeillä, jotka ovat pääasiassa vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai herkkiä CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen alue, 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai jotka vaativat hoitoa näillä lääkkeillä tutkimuksen aikana.
   9. Saat parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai voivat aiheuttaa torsade de pointea; tai jotka vaativat hoitoa näillä lääkkeillä tutkimuksen aikana.
   10. Tällä hetkellä saa tai tarvitsee pitkäaikaista varfariinihoitoa (LMWH on sallittu).
2. Kaikki aiemman hoidon ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin luokka 2 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) 5.0 mukaan, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai neurotoksisuutta.

3. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, lukuun ottamatta:

   1. Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat toipuneet ja olleet passiivisina ≥ 5 vuotta ennen sisällyttämistä ja joilla on erittäin pieni uusiutumisriski.
   2. Ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamia, riittävällä hoidolla eikä merkkejä taudin uusiutumisesta.
   3. Karsinooma in situ riittävällä hoidolla eikä merkkejä taudin uusiutumisesta.
   4. Ei-metastaattinen eturauhassyöpä, jossa on tarkka hoito.

4. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,5×109/l
   2. Verihiutalemäärä <90×109/l
   3. Hemoglobiini <90 g/l
   4. Kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 × ULN tai > 3 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasien läsnä ollessa.
   5. Toinen tai molemmat alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 × normaalin yläraja (ULN) tai > 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
   6. Kreatiniini > 1,5 × ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman < 50 ml/min; kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 × ULN.
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5 ja osittain aktivoitu protrombiiniaika (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Seerumin albumiini (ALB) < 28 g/l
   9. Seerumin lipaasi tai seerumin amylaasi > 1,5 × ULN.

5. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   1. Lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, joka on saatu EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG-laitetta ja Friderician QT-ajan korjauskaavaa (QTcF). Katso fridericia-kaava liitteestä G.
   2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms).
   3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hallitsematon hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema. samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.
   4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 %.
6. Vaikeat, hallitsemattomat tai aktiiviset sydän- ja verisuonisairaudet.
7. Diabetesketoasidoosi tai hypertoninen hyperglykemia, joka ilmenee 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai glykosyloituneen hemoglobiinin arvo ≥ 7,5 % seulontajakson aikana.
8. Vaikea tai huonosti hallittu verenpainetauti.
9. Verenvuotooireet, joilla on ilmeistä kliinistä merkitystä tai ilmeinen verenvuototaipumus 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Vakavia valtimolaskimotromboositapahtumia esiintyi 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
11. Vakavia infektioita esiintyi 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
12. Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa steroidihoitoa yli 30 päivää 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jotka tarvitsevat pitkäaikaista (≥ 30 päivää) steroidihoitoa (paitsi astmapotilaat, jotka tarvitsevat pitkäaikaisia ​​inhaloitavia glukokortikoideja ja potilaat, jotka käyttävät paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja) tai joilla on muita hankittuja ja synnynnäisiä immuunipuutossairauksia tai joilla on aiemmin tehty elinsiirto
13. Kliinisesti vakava maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa lääkkeiden saantiin, kuljettamiseen tai imeytymiseen.
14. Aktiivisten infektiotautien esiintyminen on tiedetty ennen ensimmäistä annosta, kuten hepatiitti B (viruksen pinta-antigeenin [HBsAg] testitulos seulontavaiheessa on positiivinen ja HBV-DNA:n testiarvo on ≥ 2 × 103iu / ml ; jos uudelleentestattu tulos säännöllisen antiviraalisen hoidon jälkeen on laskenut arvoon 2 × 103 IU/ml tai vähemmän, potilaat voidaan ottaa mukaan), hepatiitti C, tuberkuloosi, kuppa tai ihmisen immuunikatoviruksen HIV-infektio jne.
15. Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh-aste B tai vaikeampi kirroosi.
16. Muut kohtalaiset tai vaikeat keuhkosairaudet, jotka voivat häiritä lääkkeisiin liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa tai voivat vaikuttaa vakavasti hengitystoimintoihin.
17. Aiemmin vakavia neurologisia tai mielenterveyshäiriöitä, mukaan lukien epilepsia, dementia tai vaikea masennus, ja mikä tahansa muu tila, joka voi häiritä arviointia.
18. Naiset, jotka imettävät tai raskaana tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana.
19. Aiempi yliherkkyys jollekin HS-10241/Almonertinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle ainesosalle tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin HS-10241/Almonertinib.
20. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
21. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai häiritsisi tutkimuksen arviointeja.