Studie van HS-10241 in combinatie met almonertinib bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen ouder dan of gelijk aan (≥) 18 jaar.
2. Patiënten histologisch of cytologisch bevestigd met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC.
3. Volgens Recist1.1, ten minste 1 doellaesie die meetbare laesies zou moeten zijn zonder lokale behandeling zoals bestraling of met duidelijke progressie na lokale behandeling en nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die moeten hebben een korte as ≥ 15 mm)
4. ECOG-prestatiestatus van 0-1 zonder verslechtering binnen 2 weken voor inschrijving.
5. Geschatte levensverwachting ≥drie maanden.
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen en mogen geen borstvoeding geven vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling van het onderzoek. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling van het onderzoek.

7. Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de eerste dosis als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door aan een van de volgende criteria te voldoen:

   1. Postmenopauzaal gedefinieerd als een leeftijd van meer dan 60 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   2. Vrouwen jonger dan 60 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest, na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor het laboratorium .
   3. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet door afbinden van de eileiders.
8. Ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming. Specifieke inclusiecriteria Deel 1 Patiënten hebben eerder een continue behandeling met EGFR TKI ondergaan (zoals Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib of Almonertinib) en ziekteprogressie werd vastgelegd door middel van beeldvorming. Vóór de eerste dosis moeten alle patiënten beeldvormend bewijs leveren van ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandelingsperiode. Voor aanvang van de studiebehandeling moeten patiënten alle volgende testresultaten overleggen die zijn gedetecteerd door tumorbiopsieweefsel of bloedmonsters met ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandeling: EGFR-gevoelige mutatie (ofwel exon 19-deletie of L858R-mutatie); T790M-status (negatief of positief). De bovenstaande testresultaten van lokale laboratoria kunnen worden geaccepteerd zonder bevestiging van het centrale laboratorium. Als er geen lokale laboratoriumtestresultaten zijn, moeten tumorweefsel- of bloedmonsters die voldoen aan de protocolvereisten voor testen naar het centrale laboratorium worden gestuurd en moeten de resultaten worden verkregen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Deel 2 Cohort 1 -Patiënten hebben eerder de 1e/2e/3e generatie EGFR TKI ontvangen (slechts één soort) en ziekteprogressie door middel van beeldvorming geregistreerd met centraal bevestigde EGFR-mutatie, T790M negatief en MET-positief.

Cohort2- Patiënten hebben geen enkele systemische behandeling gekregen van gevorderde NSCLC met centraal bevestigde EGFR-mutatie en MET-positief.

Cohort3- Patiënten hebben eerder zowel 1e/2e als 3e generatie EGFR-TKI ontvangen en ziekteprogressie door middel van beeldvorming geregistreerd met centraal bevestigde EGFR-mutatie en MET-positief.

Cohort4-Patiënten hebben eerder de 1e/2e generatie EGFR TKI continue behandeling ontvangen (niet de 3e generatie EGFR TKI-behandeling ontvangen) en ziekteprogressie door middel van beeldvorming geregistreerd met centraal bevestigde EGFR-mutatie, T790M positief en MET-positief.

*Definitie van MET-positief (een van de volgende): ① Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH): aantal kopieën MET-gen ≥ 5 of verhouding MET/CEP7 ≥ 2; ② Immunohistochemie (IHC): ≥ 50% tumorcellen MET 3+.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende:

   1. Eerdere of huidige behandeling met geneesmiddelen gericht op de c-MET/HGF-route.
   2. Elke cytotoxische chemotherapie, onderzoeksmiddelen, traditionele Chinese geneeskunde tegen tumoren en andere geneesmiddelen tegen kanker voor de behandeling van NSCLC in een gevorderd stadium binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met deze medicijnen nodig hebben tijdens het onderzoek.
   3. Elke antitumortherapie met monoklonaal antilichaam binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   4. Lokale radiotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; straling ontvangen tot > 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Pleurale of peritoneale effusie die klinische interventie vereist (behalve effusie die geen drainage vereist of stabiel is na drainage gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Pericardiale effusie (behalve dat effusie stabiel is na drainage gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
   6. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   7. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen (behalve dat deze asymptomatisch en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken, geen steroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en zonder duidelijk oedeem rond de tumorfocus bij beeldvormend onderzoek).
   8. Behandeling met geneesmiddelen die voornamelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met deze medicijnen nodig hebben tijdens het onderzoek.
   9. Momenteel medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsade de pointe kunnen veroorzaken; of behandeling met deze medicijnen nodig hebben tijdens het onderzoek.
   10. Momenteel een langdurige behandeling met warfarine krijgt of nodig heeft (LMWH is toegestaan).
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, met uitzondering van alopecia of neurotoxiciteit.

3. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten, exclusief:

   1. Maligniteiten die zijn hersteld en inactief gedurende ≥5 jaar voorafgaand aan opname met een zeer laag risico op herhaling.
   2. Niet-melanoom huidkanker of kwaadaardige sproet moedervlek met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
   3. Carcinoom in situ met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
   4. Niet-gemetastaseerde prostaatkanker met definitieve behandeling.

4. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5×109 / L
   2. Aantal bloedplaatjes <90×109 / L
   3. Hemoglobine <90 g/L
   4. Totaal bilirubine (TBL) > 1,5 x ULN of > 3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
   5. Een of beide van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
   6. Creatinine > 1,5 × ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min; bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 × ULN is.
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 en gedeeltelijk geactiveerde protrombinetijd (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Serumalbumine (ALB) < 28 g/L
   9. Serumlipase of serumamylase > 1,5 × ULN.

5. Een van de volgende cardiale criteria:

   1. In rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 ms verkregen uit elektrocardiogram (ECG), met behulp van de ECG-machine van de screeningkliniek en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie (QTcF). Zie bijlage G voor de fridericia-formule.
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 ms).
   3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hardnekkige hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
   4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 50%.
6. Ernstige, ongecontroleerde of actieve hart- en vaatziekten.
7. Diabetes ketoacidose of hyperglykemie hypertoon optredend binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of de geglycosyleerde hemoglobinewaarde ≥ 7,5% in de screeningperiode.
8. Ernstige of slecht gecontroleerde hypertensie.
9. Bloedingssymptomen met duidelijke klinische significantie of duidelijke bloedingsneiging binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Ernstige voorvallen van arterioveneuze trombose deden zich voor binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
11. Ernstige infecties traden op binnen 4 weken voor de eerste dosis.
12. Patiënten die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis gedurende meer dan 30 dagen een continue behandeling met steroïden hebben gekregen, of die een langdurige (≥ 30 dagen) behandeling met steroïden nodig hebben (behalve astmapatiënten die langdurig geïnhaleerde glucocorticoïden nodig hebben en patiënten met lokale corticosteroïden) of die andere verworven en aangeboren immunodeficiëntieziekten hebben, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie hebben
13. Klinisch ernstige gastro-intestinale disfunctie die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.
14. De aanwezigheid van actieve infectieziekten is bekend vóór de eerste dosis, zoals hepatitis B (het testresultaat van virusoppervlakte-antigeen [HBsAg] in de screeningsfase is positief en de testwaarde van HBV-DNA is ≥ 2 × 103iu / ml ; als het opnieuw geteste resultaat na reguliere antivirale behandeling is verlaagd tot 2 × 103 IE / ml of minder, kunnen patiënten worden ingeschreven), hepatitis C, tuberculose, syfilis of HIV-infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, enz.
15. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh graad B of ernstigere cirrose.
16. Andere matige of ernstige longziekten die de detectie of behandeling van geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren of die de ademhalingsfunctie ernstig kunnen aantasten.
17. Voorgeschiedenis van ernstige neurologische of mentale stoornissen, waaronder epilepsie, dementie of ernstige depressie en elke andere status die de beoordeling kan beïnvloeden.
18. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studieperiode.
19. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief bestanddeel van HS-10241/Almonertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als HS-10241/Almonertinib.
20. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
21. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.