Studie av HS-10241 i kombinasjon med almonertinib hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner over eller lik (≥) 18 år.
2. Pasienter histologisk eller cytologisk bekreftet med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC.
3. I henhold til Recist1.1, minst 1 mållesjon som skal være målbare lesjoner uten lokal behandling som bestråling eller med sikker progresjon etter lokal behandling og kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må har kort akse ≥ 15 mm)
4. ECOG-ytelsesstatus på 0-1 uten forverring innen 2 uker før påmelding.
5. Estimert forventet levealder ≥tre måneder.
6. Kvinner i fertil alder bør tilpasse adekvate prevensjonstiltak og bør ikke amme fra undertegning av informert samtykke til 6 måneder etter siste behandling av studien. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) fra signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste behandling av studien.

7. Kvinner må ha en negativ graviditetstest 7 dager før start av første dose hvis de er i fertil alder, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Postmenopausal definert som alder over 60 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinner under 60 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer, etter seponering av eksogene hormonbehandlinger, og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for laboratoriet .
   3. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
8. Signert og datert skjema for informert samtykke. Spesifikke inklusjonskriterier Del 1 Pasienter har tidligere mottatt EGFR TKI-kontinuerlig behandling (som Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib eller Almonertinib) og har fått registrert sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk. Før den første dosen må alle pasienter gi bildediagnostikk på sykdomsprogresjon under eller etter siste behandlingsperiode. Før studiebehandlingen starter, må pasientene oppgi alle følgende testresultater påvist av tumorbiopsivev eller blodprøver med sykdomsprogresjon under eller etter siste behandling: EGFR-sensitiv mutasjon (enten ekson 19-delesjon eller L858R-mutasjon); T790M-status (negativ eller positiv). Ovennevnte testresultater fra lokale laboratorier kan aksepteres uten bekreftelse fra sentrallaboratoriet. Hvis det ikke er noen lokale laboratorietestresultater, bør tumorvev eller blodprøver som oppfyller protokollkravene sendes til sentrallaboratoriet for testing, og resultatene bør innhentes før den første dosen av studiemedikamentet.

Del 2 Kohort 1 - Pasienter har tidligere mottatt 1./2./3. generasjons EGFR TKI (kun én type av dem) og hatt sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk registrert med sentralt bekreftet EGFR-mutasjon, T790M negativ og MET-positiv.

Kohort 2- Pasienter har ikke mottatt noen systemisk behandling av avansert NSCLC med sentralt bekreftet EGFR-mutasjon og MET-positiv.

Kohort3- Pasienter har tidligere mottatt både 1./2. og 3. generasjons EGFR-TKI og hatt sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk registrert med sentralt bekreftet EGFR-mutasjon og MET-positiv.

Kohort4-pasienter har tidligere mottatt 1./2. generasjons EGFR TKI kontinuerlig behandling (ikke mottatt 3. generasjons EGFR TKI behandling) og hatt sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk registrert med sentralt bekreftet EGFR mutasjon, T790M positiv og MET-positiv.

*Definisjon av MET-positiv (enhver av følgende): ① Fluorescens in situ hybridisering (FISH): MET-genkopinummer ≥ 5 eller MET/CEP7-forhold ≥ 2; ② Immunhistokjemi (IHC): ≥ 50 % tumorceller MET 3+.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Tidligere eller nåværende behandling med legemidler rettet mot c-MET/HGF-veien.
   2. Eventuell cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler, antitumor tradisjonell kinesisk medisin og andre kreftmedisiner for behandling av avansert NSCLC innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet; eller krever behandling med disse stoffene under studien.
   3. Enhver antitumor monoklonalt antistoffbehandling innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
   4. Lokal strålebehandling innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikamentet; mottar stråling til > 30 % av benmargen eller med et bredt strålingsfelt innen 4 uker før første dose studiemedisin.
   5. Pleural eller peritoneal effusjon som krever klinisk intervensjon (bortsett fra effusjon som ikke krever drenering eller som er stabil etter drenering i minst 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet). Perikardiell effusjon (bortsett fra at effusjon er stabil etter drenering i minst 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet).
   6. Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   7. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser (bortsett fra at de er asymptomatiske og stabile i minst 4 uker, ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling og uten åpenbart ødem rundt svulstfokuset ved bildeundersøkelse).
   8. Behandling med legemidler som hovedsakelig er sterke CYP3A4-hemmere eller indusere eller sensitive substrater av CYP3A4 med et smalt terapeutisk område innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet; eller krever behandling med disse stoffene under studien.
   9. For tiden mottar medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet eller kan forårsake torsade de pointe; eller krever behandling med disse stoffene under studien.
   10. For tiden mottar eller krever langtidsbehandling med warfarin (LMWH er tillatt).
2. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 med unntak av alopecia eller nevrotoksisitet.

3. Historie om andre primære maligniteter, unntatt:

   1. Maligniteter som har vært gjenopprettet og inaktive i ≥5 år før inkludering med svært lav risiko for tilbakefall.
   2. Ikke-melanom hudkreft eller ondartet føflekk med adekvat behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
   3. Karsinom in situ med adekvat behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
   4. Ikke-metastatisk prostatakreft med bestemt behandling.

4. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5×109 / L
   2. Blodplateantall <90×109 / L
   3. Hemoglobin <90 g/L
   4. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN eller > 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
   5. En eller begge av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN) eller > 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
   6. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min; bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 × ULN.
   7. International normalized ratio (INR) > 1,5, og delvis aktivert protrombintid (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L
   9. Serumlipase eller serumamylase > 1,5 × ULN.

5. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms hentet fra elektrokardiogram (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering (QTcF). Se vedlegg G for fridericia-formelen.
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 ms).
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, slik som hjertesvikt, intraktabel hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet.
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %.
6. Alvorlige, ukontrollerte eller aktive hjerte- og karsykdommer.
7. Diabetes ketoacidose eller hyperglykemi hypertonisk som oppstår innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet, eller glykosylert hemoglobinverdi ≥ 7,5 % i screeningsperioden.
8. Alvorlig eller dårlig kontrollert hypertensjon.
9. Blødningssymptomer med tilsynelatende klinisk betydning eller åpenbar blødningstendens innen 1 måned før den første dosen av studiemedikamentet.
10. Alvorlige arteriovenøse trombosehendelser oppstod innen 3 måneder før første dose.
11. Alvorlige infeksjoner oppsto innen 4 uker før første dose.
12. Pasienter som har fått kontinuerlig steroidbehandling i mer enn 30 dager innen 30 dager før første dose, eller trenger langvarig (≥ 30 dager) steroidbehandling (unntatt astmapasienter som trenger langtidsinhalerte glukokortikoider og pasienter med topikale kortikosteroider) , eller som har andre ervervede og medfødte immunsviktsykdommer, eller har en historie med organtransplantasjon
13. Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelinntak, transport eller absorpsjon.
14. Tilstedeværelsen av aktive infeksjonssykdommer har vært kjent før den første dosen som hepatitt B (testresultatet av virusoverflateantigen [HBsAg] i screeningsstadiet er positivt, og testverdien av HBV-DNA er ≥ 2 × 103iu/ml ; hvis det testede resultatet etter vanlig antiviral behandling har blitt redusert til 2 × 103 IE/ml eller mindre, kan pasienter registreres), hepatitt C, tuberkulose, syfilis eller humant immunsviktvirus HIV-infeksjon, etc.
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh grad B eller mer alvorlig cirrhose.
16. Andre moderate eller alvorlige lungesykdommer som kan forstyrre påvisning eller behandling av legemiddelrelatert lungetoksisitet eller som kan påvirke respirasjonsfunksjonen alvorlig.
17. Tidligere historie med alvorlige nevrologiske eller psykiske lidelser, inkludert epilepsi, demens eller alvorlig depresjon og enhver annen tilstand som kan forstyrre vurderingen.
18. Kvinner som ammer eller er gravide eller planlegger å være gravide i løpet av studieperioden.
19. Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10241/Almonertinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som HS-10241/Almonertinib.
20. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
21. Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.