Studio di HS-10241 in combinazione con Almonertinib in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne di età superiore o uguale a (≥) 18 anni.
2. Pazienti istologicamente o citologicamente confermati con NSCLC localmente avanzato o metastatico.
3. Secondo Recist1.1, almeno 1 lesione bersaglio che deve essere lesioni misurabili senza trattamento locale come l'irradiazione o con progressione definita dopo il trattamento locale e può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono hanno asse corto ≥ 15mm)
4. Performance status ECOG di 0-1 senza deterioramento entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
5. Aspettativa di vita stimata ≥tre mesi.
6. Le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive e non devono allattare al seno dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (ad es. Preservativi) dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio.

7. Le donne devono avere un test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti l'inizio della prima dose se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Postmenopausa definita come età superiore a 60 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   2. Le donne di età inferiore a 60 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio .
   3. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube.
8. Modulo di consenso informato firmato e datato. Criteri di inclusione specifici Parte 1 I pazienti hanno ricevuto in precedenza qualsiasi trattamento continuo con EGFR TKI (come Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib o Almonertinib) e hanno registrato la progressione della malattia mediante imaging. Prima della prima dose, tutti i pazienti devono fornire prove di imaging della progressione della malattia durante o dopo l'ultimo periodo di trattamento. Prima dell'inizio del trattamento in studio, i pazienti devono fornire tutti i seguenti risultati dei test rilevati dal tessuto della biopsia tumorale o dai campioni di sangue con progressione della malattia durante o dopo l'ultimo trattamento: mutazione sensibile all'EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R); Stato T790M (negativo o positivo). I risultati dei test di cui sopra dei laboratori locali possono essere accettati senza la conferma del laboratorio centrale. Se non ci sono risultati dei test di laboratorio locali, il tessuto tumorale o i campioni di sangue che soddisfano i requisiti del protocollo devono essere inviati al laboratorio centrale per il test e i risultati devono essere ottenuti prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

Parte 2 Coorte 1 - I pazienti hanno ricevuto in precedenza il TKI EGFR di 1a/2a/3a generazione (solo un tipo di essi) e hanno avuto progressione della malattia mediante imaging registrato con mutazione EGFR confermata centralmente, T790M negativo e MET positivo.

Coorte2- I pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento sistemico di NSCLC avanzato con mutazione EGFR confermata centralmente e MET-positivo.

Coorte3- I pazienti hanno precedentemente ricevuto EGFR-TKI di 1a/2a e 3a generazione e hanno avuto progressione della malattia mediante imaging registrato con mutazione EGFR confermata centralmente e MET-positivo.

Coorte4-I pazienti hanno precedentemente ricevuto il trattamento continuo con EGFR TKI di 1a/2a generazione (non hanno ricevuto il trattamento con EGFR TKI di 3a generazione) e hanno avuto progressione della malattia mediante imaging registrato con mutazione EGFR confermata centralmente, T790M positivo e MET-positivo.

*Definizione di MET-positivo (una delle seguenti): ① Ibridazione fluorescente in situ (FISH): numero di copie del gene MET ≥ 5 o rapporto MET/CEP7 ≥ 2; ② Immunoistochimica (IHC): ≥ 50% cellule tumorali MET 3+.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Trattamento precedente o in corso con farmaci mirati alla via c-MET/HGF.
   2. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali, medicina tradizionale cinese antitumorale e qualsiasi altro farmaco antitumorale per il trattamento del NSCLC avanzato entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; o richiedere un trattamento con questi farmaci durante lo studio.
   3. Qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali antitumorali entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   4. Radioterapia locale entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio; ricevere radiazioni > 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
   5. - Versamento pleurico o peritoneale che richieda un intervento clinico (ad eccezione del versamento che non richiede drenaggio o che rimane stabile dopo il drenaggio per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio). Versamento pericardico (ad eccezione del versamento stabile dopo drenaggio per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio).
   6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
   7. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali (ad eccezione di quelle asintomatiche e stabili per almeno 4 settimane, che non richiedono steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e senza edema evidente intorno al focus del tumore all'esame di imaging).
   8. Trattamento con farmaci che sono prevalentemente forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio; o richiedere un trattamento con questi farmaci durante lo studio.
   9. Attualmente in trattamento con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o che possono causare torsione di punta; o richiedere un trattamento con questi farmaci durante lo studio.
   10. Attualmente riceve o richiede un trattamento a lungo termine con warfarin (LMWH è consentito).
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al Grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 ad eccezione di alopecia o neurotossicità.

3. Storia di altri tumori maligni primari, esclusi:

   1. Neoplasie che sono state guarite e inattive per ≥5 anni prima dell'inclusione con un rischio di recidiva molto basso.
   2. Cancro della pelle non melanoma o nevo lentigginoso maligno con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
   3. Carcinoma in situ con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
   4. Carcinoma prostatico non metastatico con trattamento definitivo.

4. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5×109/L
   2. Conta piastrinica <90×109/L
   3. Emoglobina <90 g/L
   4. Bilirubina totale (TBL) > 1,5 × ULN o > 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   5. Uno o entrambi tra alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
   6. Creatinina > 1,5 × ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min; la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 × ULN.
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 e tempo di protrombina parzialmente attivato (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Albumina sierica (ALB) < 28 g/L
   9. Lipasi sierica o amilasi sierica > 1,5 × ULN.

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 470 ms ottenuto dall'elettrocardiogramma (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF). Vedere l'Appendice G per la formula di Fridericia.
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 ms).
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia intrattabile, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi altro farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%.
6. Malattie cardiovascolari gravi, incontrollate o attive.
7. Diabete chetoacidosi o iperglicemia ipertonica che si verificano entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, o il valore di emoglobina glicosilata ≥ 7,5% nel periodo di screening.
8. Ipertensione grave o scarsamente controllata.
9. Sintomi di sanguinamento con apparente significato clinico o evidente tendenza al sanguinamento entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Eventi di trombosi arterovenosa grave si sono verificati entro 3 mesi prima della prima dose.
11. Infezioni gravi si sono verificate entro 4 settimane prima della prima dose.
12. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento steroideo continuo per più di 30 giorni nei 30 giorni precedenti la prima dose o che necessitano di un trattamento steroideo a lungo termine (≥ 30 giorni) (ad eccezione dei pazienti con asma che necessitano di glucocorticoidi per via inalatoria a lungo termine e pazienti con corticosteroidi topici) , o che hanno altre malattie da immunodeficienza acquisita e congenita, o hanno una storia di trapianto di organi
13. Disfunzione gastrointestinale clinicamente grave che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco.
14. La presenza di malattie infettive attive è nota prima della prima dose come l'epatite B (il risultato del test dell'antigene di superficie del virus [HBsAg] nella fase di screening è positivo e il valore del test dell'HBV-DNA è ≥ 2 × 103iu/ml ; se il risultato della ripetizione del test dopo il trattamento antivirale regolare è stato ridotto a 2 × 103 UI / ml o meno, i pazienti possono essere arruolati), epatite C, tubercolosi, sifilide o infezione da HIV da virus dell'immunodeficienza umana, ecc.
15. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di grado B di Child-Pugh o più grave.
16. Altre malattie polmonari moderate o gravi che possono interferire con il rilevamento o il trattamento della tossicità polmonare correlata al farmaco o possono compromettere seriamente la funzione respiratoria.
17. Storia precedente di gravi disturbi neurologici o mentali, inclusi epilessia, demenza o depressione grave e qualsiasi altro stato che possa interferire nella valutazione.
18. Donne che allattano o sono incinte o pianificano una gravidanza durante il periodo di studio.
19. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di HS-10241/Almonertinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile a HS-10241/Almonertinib.
20. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
21. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.