Badanie HS-10241 w skojarzeniu z almonertynibem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej (≥) 18 lat.
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie NSCLC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
3. Zgodnie z Recist 1.1, co najmniej 1 zmiana docelowa, która powinna być mierzalna bez leczenia miejscowego, takiego jak napromienianie, lub z wyraźną progresją po leczeniu miejscowym i może być dokładnie zmierzona na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mają krótką oś ≥ 15mm)
4. Stan sprawności ECOG 0-1 bez pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
5. Szacunkowa długość życia ≥trzy miesiące.
6. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zastosować odpowiednie środki antykoncepcyjne i nie powinny karmić piersią od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania. Mężczyźni powinni być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw) od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim zabiegu w ramach badania.

7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania pierwszej dawki lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z poniższych kryteriów:

   1. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
   2. Kobiety w wieku poniżej 60 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie laboratoryjnym mieści się w zakresie pomenopauzalnym .
   3. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie przez podwiązanie jajowodów.
8. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody. Specyficzne kryteria włączenia Część 1 Pacjenci otrzymywali wcześniej jakiekolwiek ciągłe leczenie EGFR TKI (takie jak gefitynib, erlotynib, ozymertynib lub almonertynib) i u których zarejestrowano postęp choroby za pomocą badań obrazowych. Przed podaniem pierwszej dawki wszyscy pacjenci muszą przedstawić obrazowe dowody progresji choroby w trakcie lub po ostatnim okresie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania pacjenci muszą dostarczyć wszystkie następujące wyniki badań wykryte w biopsji tkanki guza lub próbkach krwi z progresją choroby podczas lub po ostatnim leczeniu: mutacja wrażliwa na EGFR (delecja egzonu 19 lub mutacja L858R); Status T790M (negatywny lub pozytywny). Powyższe wyniki badań lokalnych laboratoriów mogą zostać zaakceptowane bez potwierdzenia przez laboratorium centralne. Jeśli nie ma wyników badań lokalnego laboratorium, wówczas próbki tkanki guza lub krwi spełniające wymagania protokołu należy przesłać do laboratorium centralnego w celu wykonania badań, a wyniki należy uzyskać przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Część 2 Kohorta 1 – Pacjenci otrzymali wcześniej TKI EGFR 1./2./3. generacji (tylko jeden z nich) i u których w badaniach obrazowych zarejestrowano progresję choroby z centralnie potwierdzoną mutacją EGFR, T790M-ujemną i MET-dodatnią.

Kohorta 2 – Pacjenci nie otrzymywali żadnego leczenia systemowego zaawansowanego NSCLC z centralnie potwierdzoną mutacją EGFR i MET-dodatnim.

Kohorta 3 – Pacjenci otrzymywali wcześniej zarówno EGFR-TKI 1./2., jak i 3. generacji i u których w badaniach obrazowych zarejestrowano progresję choroby z centralnie potwierdzoną mutacją EGFR i dodatnim wynikiem MET.

Kohorta 4 – Pacjenci otrzymywali wcześniej ciągłe leczenie TKI EGFR 1./2. generacji (nie otrzymywali leczenia TKI EGFR 3. generacji) i u których w obrazowaniu zarejestrowano progresję choroby z centralnie potwierdzoną mutacją EGFR, T790M-dodatnią i MET-dodatnią.

*Definicja MET-dodatniego (dowolnego z poniższych): ① Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH): liczba kopii genu MET ≥ 5 lub stosunek MET/CEP7 ≥ 2; ② Immunohistochemia (IHC): ≥ 50% komórek nowotworowych MET 3+.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Wcześniejsze lub obecne leczenie lekami ukierunkowanymi na szlak c-MET/HGF.
   2. jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, badane środki, przeciwnowotworowa tradycyjna medycyna chińska i wszelkie inne leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu zaawansowanego NSCLC w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub wymagających leczenia tymi lekami podczas badania.
   3. Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowym przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
   4. Miejscowa radioterapia w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku; otrzymujących promieniowanie do > 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
   5. Wysięk opłucnowy lub otrzewnowy wymagający interwencji klinicznej (z wyjątkiem wysięku niewymagającego drenażu lub stabilnego po drenażu przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Wysięk osierdziowy (z wyjątkiem stabilnego wysięku po drenażu przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
   6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   7. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu (z wyjątkiem bezobjawowych i stabilnych przez co najmniej 4 tygodnie, niewymagających sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i bez widocznego obrzęku wokół ogniska guza w badaniu obrazowym).
   8. Leczenie lekami będącymi głównie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku; lub wymagających leczenia tymi lekami podczas badania.
   9. Obecnie przyjmuje leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub mogą powodować torsade de pointe; lub wymagających leczenia tymi lekami podczas badania.
   10. Obecnie otrzymujący lub wymagający długotrwałego leczenia warfaryną (dozwolone jest LMWH).
2. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 2. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, z wyjątkiem łysienia lub neurotoksyczności.

3. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyłączeniem:

   1. Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone i nieaktywne przez ≥5 lat przed włączeniem, z bardzo niskim ryzykiem nawrotu.
   2. Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy pieprzyk piegowaty z odpowiednim leczeniem i bez dowodów nawrotu choroby.
   3. Rak in situ z odpowiednim leczeniem i bez oznak nawrotu choroby.
   4. Nieprzerzutowy rak prostaty z określonym leczeniem.

4. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, o czym świadczy którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,5×109/l
   2. Liczba płytek krwi <90×109/l
   3. Hemoglobina <90 g/l
   4. Stężenie bilirubiny całkowitej (TBL) > 1,5 × GGN lub > 3 × GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby.
   5. Jedna lub obie aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 2,5 × górna granica normy (GGN) lub > 5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby.
   6. kreatynina > 1,5 × GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min; potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest > 1,5 × GGN.
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5 i częściowo aktywowany czas protrombinowy (APTT) > 1,5 × GGN.
   8. Albumina surowicy (ALB) < 28 g/l
   9. Lipaza w surowicy lub amylaza w surowicy > 1,5 × GGN.

5. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z elektrokardiogramu (EKG) przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT (QTcF). Patrz Dodatek G dla formuły fridericia.
   2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms).
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, oporna na leczenie hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%.
6. Ciężkie, niekontrolowane lub czynne choroby układu krążenia.
7. Cukrzycowa kwasica ketonowa lub hiperglikemia hipertoniczna występująca w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub stężenie hemoglobiny glikozylowanej ≥ 7,5% w okresie przesiewowym.
8. Ciężkie lub źle kontrolowane nadciśnienie.
9. Objawy krwawienia o widocznym znaczeniu klinicznym lub oczywistej tendencji do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Poważne zdarzenia związane z zakrzepicą tętniczo-żylną wystąpiły w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
11. Ciężkie zakażenia wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
12. Pacjenci, którzy otrzymywali ciągłe leczenie steroidami przez ponad 30 dni w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki lub potrzebują długotrwałego (≥ 30 dni) leczenia steroidami (z wyjątkiem pacjentów z astmą, którzy wymagają długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów wziewnych i pacjentów stosujących miejscowe kortykosteroidy) lub którzy mają inne nabyte i wrodzone niedobory odporności lub mają historię przeszczepów narządów
13. Klinicznie ciężka dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku.
14. Obecność aktywnych chorób zakaźnych była znana przed podaniem pierwszej dawki, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B (wynik testu antygenu powierzchniowego wirusa [HBsAg] na etapie przesiewowym jest dodatni, a wartość testu HBV-DNA wynosi ≥ 2 × 103iu/ml ; jeśli wynik ponownego badania po regularnym leczeniu przeciwwirusowym został zmniejszony do 2 × 103 IU / ml lub mniej, pacjenci mogą zostać włączeni), wirusowe zapalenie wątroby typu C, gruźlica, kiła lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności HIV itp.
15. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub stopień B wg skali Childa-Pugha lub cięższa marskość wątroby.
16. Inne umiarkowane lub ciężkie choroby płuc, które mogą zakłócać wykrywanie lub leczenie toksyczności płuc związanej z lekiem lub mogą poważnie wpływać na czynność układu oddechowego.
17. Wcześniejsza historia poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, w tym padaczki, demencji lub ciężkiej depresji oraz wszelkich innych stanów, które mogą zakłócać ocenę.
18. Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub planujące zajść w ciążę w okresie badania.
19. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik HS-10241/Almonertynib lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do HS-10241/Almonertynib.
20. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
21. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócił ocenę badania.