Studie HS-10241 v kombinaci s almonertinibem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku více než nebo rovnajícím se (≥) 18 letům.
2. U pacientů histologicky nebo cytologicky potvrzených lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC.
3. Podle Recist1.1 alespoň 1 cílová léze, která by měla být měřitelnou lézí bez lokální léčby, jako je ozařování, nebo s definitivní progresí po lokální léčbě a lze ji přesně změřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mají krátkou osu ≥ 15 mm)
4. Stav výkonnosti ECOG 0-1 bez zhoršení během 2 týdnů před zařazením.
5. Odhadovaná délka života ≥tři měsíce.
6. Ženy v plodném věku by měly přizpůsobit adekvátní antikoncepční opatření a neměly by kojit od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední léčbě ve studii. Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední léčbě ve studii.

7. Ženy musí mít negativní těhotenský test 7 dní před zahájením první dávky, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět splněním některého z následujících kritérií:

   1. Postmenopauza definovaná jako věk nad 60 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
   2. Ženy mladší 60 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro laboratoř .
   3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
8. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu. Specifická zařazovací kritéria Část 1 Pacienti již dříve dostávali jakoukoli kontinuální léčbu EGFR TKI (jako je Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib nebo Almonertinib) a byla u nich pomocí zobrazení zaznamenána progrese onemocnění. Před první dávkou musí všichni pacienti poskytnout zobrazovací důkaz o progresi onemocnění během posledního léčebného období nebo po něm. Před zahájením studijní léčby musí pacienti poskytnout všechny následující výsledky testů zjištěné biopsií nádorové tkáně nebo vzorky krve s progresí onemocnění během poslední léčby nebo po ní: EGFR senzitivní mutace (buď delece exonu 19 nebo mutace L858R); Stav T790M (negativní nebo pozitivní). Výše uvedené výsledky testů místních laboratoří mohou být akceptovány bez potvrzení centrální laboratoří. Pokud nejsou k dispozici žádné výsledky místních laboratorních testů, měly by být vzorky nádorové tkáně nebo krve splňující požadavky protokolu zaslány do centrální laboratoře k testování a výsledky by měly být získány před první dávkou studovaného léku.

Část 2 kohorta 1 – Pacienti již dříve dostávali EGFR TKI 1./2./3. generace (pouze jeden druh) a byla u nich pomocí zobrazení zaznamenána progrese onemocnění s centrálně potvrzenou mutací EGFR, T790M negativní a MET-pozitivní.

Skupina 2 – Pacienti nepodstoupili žádnou systémovou léčbu pokročilého NSCLC s centrálně potvrzenou mutací EGFR a pozitivní MET.

Kohorta 3 – Pacienti již dříve dostávali EGFR-TKI 1./2. i 3. generace a byla u nich pomocí zobrazovacích vyšetření zaznamenána progrese onemocnění s centrálně potvrzenou mutací EGFR a pozitivní na MET.

Pacienti ve skupině 4 již dříve dostávali kontinuální léčbu EGFR TKI 1./2. generace (nedostávali léčbu EGFR TKI 3. generace) a byla u nich pomocí zobrazení zaznamenána progrese onemocnění s centrálně potvrzenou mutací EGFR, T790M pozitivní a MET pozitivní.

*Definice MET-pozitivních (kterákoli z následujících): ① Fluorescenční in situ hybridizace (FISH): počet kopií genu MET ≥ 5 nebo poměr MET/CEP7 ≥ 2; ② Imunohistochemie (IHC): ≥ 50 % nádorových buněk MET 3+.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Předchozí nebo současná léčba léky cílenými na dráhu c-MET/HGF.
   2. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla, protinádorová tradiční čínská medicína a jakákoli další protirakovinná léčiva pro léčbu pokročilého NSCLC během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva; nebo vyžadující léčbu těmito léky během studie.
   3. Jakákoli terapie protinádorovými monoklonálními protilátkami během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
   4. Lokální radioterapie do 2 týdnů po první dávce studovaného léku; ozářením do > 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
   5. Pleurální nebo peritoneální výpotek vyžadující klinický zásah (s výjimkou výpotku, který nevyžaduje drenáž nebo který je stabilní po drenáži po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studovaného léku). Perikardiální výpotek (s výjimkou výpotku, který je stabilní po drenáži alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku).
   6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   7. Komprese míchy nebo mozkové metastázy (kromě těch, které jsou asymptomatické a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, nevyžadují steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby a bez zjevného edému kolem nádorového ložiska při zobrazovacím vyšetření).
   8. Léčba léky, které jsou převážně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím během 7 dnů od první dávky studovaného léku; nebo vyžadující léčbu těmito léky během studie.
   9. V současné době užíváte léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo mohou způsobit torsade de pointe; nebo vyžadující léčbu těmito léky během studie.
   10. V současné době podstupuje nebo vyžaduje dlouhodobou léčbu warfarinem (LMWH je povolen).
2. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 s výjimkou alopecie nebo neurotoxicity.

3. Anamnéza jiných primárních malignit, s výjimkou:

   1. Malignity, které byly zotavené a neaktivní po dobu ≥ 5 let před zařazením, s velmi nízkým rizikem recidivy.
   2. Nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihová znaménka s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
   3. Karcinom in situ s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
   4. Nemetastázující karcinom prostaty s definitivní léčbou.

4. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5×109/l
   2. Počet krevních destiček <90×109/L
   3. Hemoglobin <90 g/l
   4. Celkový bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN nebo > 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
   5. Jedna nebo obě z alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 2,5 × horní hranice normy (ULN) nebo > 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
   6. Kreatinin > 1,5 × ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min; potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN.
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 a částečně aktivovaný protrombinový čas (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Sérový albumin (ALB) < 28 g/l
   9. Sérová lipáza nebo sérová amyláza > 1,5 × ULN.

5. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný z elektrokardiogramu (EKG) pomocí EKG přístroje screeningové kliniky a Fridericia vzorce pro korekci QT intervalu (QTcF). Viz příloha G pro vzorec fridericia.
   2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms).
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, nezvladatelná hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli jiné souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %.
6. Těžká, nekontrolovaná nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění.
7. Diabetická ketoacidóza nebo hyperglykemie hypertonická vyskytující se během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo hodnota glykosylovaného hemoglobinu ≥ 7,5 % v období screeningu.
8. Těžká nebo špatně kontrolovaná hypertenze.
9. Příznaky krvácení se zjevným klinickým významem nebo zjevnou tendencí ke krvácení během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku.
10. K závažným příhodám arteriovenózní trombózy došlo během 3 měsíců před první dávkou.
11. Závažné infekce se objevily během 4 týdnů před první dávkou.
12. Pacienti, kteří dostávali kontinuální léčbu steroidy po dobu delší než 30 dnů během 30 dnů před první dávkou nebo potřebují dlouhodobou (≥ 30 dnů) léčbu steroidy (s výjimkou pacientů s astmatem, kteří potřebují dlouhodobé inhalační glukokortikoidy a pacientů s topickými kortikosteroidy) nebo kteří mají jiná získaná a vrozená onemocnění imunodeficience nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů
13. Klinicky závažná gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léčiva.
14. Přítomnost aktivních infekčních onemocnění byla známa již před první dávkou, jako je hepatitida B (výsledek testu povrchového antigenu viru [HBsAg] ve fázi screeningu je pozitivní a hodnota testu HBV-DNA je ≥ 2 × 103iu / ml ; pokud byl výsledek opakovaného testu po pravidelné antivirové léčbě snížen na 2 × 103 IU / ml nebo méně, mohou být pacienti zařazeni), hepatitida C, tuberkulóza, syfilis nebo infekce HIV virem lidské imunodeficience atd.
15. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh stupeň B nebo závažnější cirhóza.
16. Jiná středně závažná nebo závažná plicní onemocnění, která mohou narušovat detekci nebo léčbu plicní toxicity související s léky nebo mohou vážně ovlivnit respirační funkce.
17. Předchozí anamnéza závažných neurologických nebo duševních poruch, včetně epilepsie, demence nebo těžké deprese a jakéhokoli jiného stavu, který může ovlivnit hodnocení.
18. Ženy, které kojí nebo těhotné nebo plánují otěhotnět během období studie.
19. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku HS-10241/Almonertinib nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako HS-10241/Almonertinib.
20. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
21. Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.