Undersøgelse af HS-10241 i kombination med almonertinib hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder på over eller lig med (≥) 18 år.
2. Patienter histologisk eller cytologisk bekræftet med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC.
3. Ifølge Recist1.1 skal mindst 1 mållæsion, der skal være målbare læsioner uden lokal behandling som bestråling eller med sikker progression efter lokal behandling, og som kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal har kort akse ≥ 15 mm)
4. ECOG præstationsstatus på 0-1 uden forringelse inden for 2 uger før tilmelding.
5. Estimeret forventet levetid ≥tre måneder.
6. Kvinder i den fødedygtige alder bør tilpasse passende præventionsforanstaltninger og bør ikke amme fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til 6 måneder efter den sidste behandling af undersøgelsen. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til 6 måneder efter den sidste behandling af undersøgelsen.

7. Kvinderne skal have en negativ graviditetstest 7 dage før start af første dosis, hvis de er i den fødedygtige alder, eller de skal have bevis for ikke-fertile evner ved at opfylde et af følgende kriterier:

   1. Postmenopausal defineret som alder over 60 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinder under 60 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for laboratoriet .
   3. Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
8. Underskrevet og dateret informeret samtykkeformular. Specifikke inklusionskriterier Del 1 Patienter har tidligere modtaget enhver EGFR TKI kontinuerlig behandling (såsom Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib eller Almonertinib) og har fået registreret sygdomsprogression ved billeddiagnostik. Før den første dosis skal alle patienter fremlægge billeddiagnostisk bevis for sygdomsprogression under eller efter den sidste behandlingsperiode. Før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen skal patienterne fremlægge alle følgende testresultater påvist af tumorbiopsivæv eller blodprøver med sygdomsprogression under eller efter den sidste behandling: EGFR-følsom mutation (enten exon 19-deletion eller L858R-mutation); T790M-status (negativ eller positiv). Ovenstående testresultater fra lokale laboratorier kan accepteres uden bekræftelse fra det centrale laboratorium. Hvis der ikke er nogen lokale laboratorietestresultater, skal tumorvævs- eller blodprøver, der opfylder protokolkravene, sendes til det centrale laboratorium til testning, og resultaterne skal indhentes før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Del2 Kohorte 1 -Patienter har tidligere modtaget 1./2./3. generations EGFR TKI (kun én slags af dem) og haft sygdomsprogression ved billeddannelse registreret med centralt bekræftet EGFR-mutation, T790M negativ og MET-positiv.

Kohorte 2- Patienter har ikke modtaget nogen systemisk behandling af fremskreden NSCLC med centralt bekræftet EGFR-mutation og MET-positiv.

Kohorte 3- Patienter har tidligere modtaget både 1./2. og 3. generations EGFR-TKI og haft sygdomsprogression ved billeddiagnostik registreret med centralt bekræftet EGFR-mutation og MET-positiv.

Cohort4-patienter har tidligere modtaget 1./2. generations EGFR TKI kontinuerlig behandling (ikke modtaget 3. generations EGFR TKI behandling) og fik registreret sygdomsprogression ved billeddiagnostik med centralt bekræftet EGFR mutation, T790M positiv og MET-positiv.

*Definition af MET-positiv (enhver af følgende): ① Fluorescens in situ hybridisering (FISH): MET-genkopital ≥ 5 eller MET/CEP7-forhold ≥ 2; ② Immunhistokemi (IHC): ≥ 50 % tumorceller MET 3+.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   1. Tidligere eller nuværende behandling med lægemidler rettet mod c-MET/HGF-vejen.
   2. Enhver cytotoksisk kemoterapi, undersøgelsesmidler, antitumor traditionel kinesisk medicin og enhver anden anticancermedicin til behandling af fremskreden NSCLC inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet; eller kræver behandling med disse lægemidler under undersøgelsen.
   3. Enhver antitumor monoklonalt antistofbehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   4. Lokal strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; modtager stråling til > 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   5. Pleural eller peritoneal effusion, der kræver klinisk intervention (undtagen effusion, der ikke kræver dræning eller er stabil efter dræning i mindst 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet). Perikardiel effusion (bortset fra at effusion er stabil efter dræning i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet).
   6. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   7. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser (bortset fra, at det er asymptomatisk og stabilt i mindst 4 uger, ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af studiebehandlingen og uden tydeligt ødem omkring tumorfokus ved billeddiagnostisk undersøgelse).
   8. Behandling med lægemidler, der overvejende er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere eller følsomme substrater af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller kræver behandling med disse lægemidler under undersøgelsen.
   9. Modtager i øjeblikket medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller kan forårsage torsade de pointe; eller kræver behandling med disse lægemidler under undersøgelsen.
   10. Modtager i øjeblikket eller kræver langvarig behandling med warfarin (LMWH er tilladt).
2. Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling større end grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 med undtagelse af alopeci eller neurotoksicitet.

3. Anamnese med andre primære maligniteter, undtagen:

   1. Maligniteter, der har været restituerede og inaktive i ≥5 år før inklusion med en meget lav risiko for recidiv.
   2. Ikke-melanom hudkræft eller ondartet fregnemulevarp med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
   3. Carcinom in situ med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
   4. Ikke-metastatisk prostatacancer med decideret behandling.

4. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5×109/L
   2. Blodpladetal <90×109 / L
   3. Hæmoglobin <90 g/L
   4. Total bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN eller > 3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
   5. En eller begge af alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller > 5 × ULN i nærvær af levermetastaser.
   6. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min; bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er > 1,5 × ULN.
   7. International normaliseret ratio (INR) > 1,5 og delvist aktiveret protrombintid (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L
   9. Serumlipase eller serumamylase > 1,5 × ULN.

5. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 ms opnået fra elektrokardiogram (EKG), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion (QTcF). Se appendiks G for fridericia-formlen.
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 ms).
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, intraktabel hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller evt. samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
   4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %.
6. Alvorlige, ukontrollerede eller aktive hjerte-kar-sygdomme.
7. Diabetes ketoacidose eller hyperglykæmi hypertonisk forekommende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller den glykosylerede hæmoglobinværdi ≥ 7,5 % i screeningsperioden.
8. Svær eller dårligt kontrolleret hypertension.
9. Blødningssymptomer med tilsyneladende klinisk betydning eller tydelig blødningstendens inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Alvorlige arteriovenøse trombosehændelser forekom inden for 3 måneder før den første dosis.
11. Alvorlige infektioner opstod inden for 4 uger før den første dosis.
12. Patienter, der har modtaget kontinuerlig steroidbehandling i mere end 30 dage inden for 30 dage før den første dosis, eller som har behov for langvarig (≥ 30 dage) steroidbehandling (undtagen astmapatienter, der har behov for langtidsinhalerede glukokortikoider og patienter med topikale kortikosteroider) , eller som har andre erhvervede og medfødte immundefektsygdomme eller har en historie med organtransplantation
13. Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelindtagelse, transport eller absorption.
14. Tilstedeværelsen af ​​aktive infektionssygdomme har været kendt før den første dosis såsom hepatitis B (testresultatet af virusoverfladeantigen [HBsAg] i screeningsstadiet er positivt, og testværdien af ​​HBV-DNA er ≥ 2 × 103iu/ml ; hvis det gentestede resultat efter almindelig antiviral behandling er blevet reduceret til 2 × 103 IE/ml eller mindre, kan patienter tilmeldes), hepatitis C, tuberkulose, syfilis eller human immundefektvirus HIV-infektion osv.
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh Grade B eller mere alvorlig cirrhose.
16. Andre moderate eller svære lungesygdomme, der kan interferere med påvisning eller behandling af lægemiddelrelateret lungetoksicitet eller alvorligt kan påvirke åndedrætsfunktionen.
17. Tidligere historie med alvorlige neurologiske eller mentale lidelser, herunder epilepsi, demens eller svær depression og enhver anden tilstand, der kan forstyrre vurderingen.
18. Kvinder, der ammer eller er gravide eller planlægger at være gravide i undersøgelsesperioden.
19. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10241/Almonertinib eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som HS-10241/Almonertinib.
20. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
21. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.