Estudo de HS-10241 em combinação com almonertinibe em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade igual ou superior a (≥) 18 anos.
2. Pacientes confirmados histologicamente ou citologicamente com NSCLC localmente avançado ou metastático.
3. De acordo com Recist1.1, pelo menos 1 lesão-alvo que deve ser uma lesão mensurável sem tratamento local como irradiação ou com progressão definida após tratamento local e pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem tem eixo curto ≥ 15mm)
4. Status de desempenho ECOG de 0-1 sem deterioração dentro de 2 semanas antes da inscrição.
5. Expectativa de vida estimada ≥três meses.
6. Mulheres em idade reprodutiva devem adaptar medidas contraceptivas adequadas e não devem amamentar desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após o último tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após o último tratamento do estudo.

7. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo em 7 dias antes do início da primeira dose se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Pós-menopausa definida como idade superior a 60 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   2. Mulheres com menos de 60 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais, após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o laboratório .
   3. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura.
8. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado e datado. Critérios de inclusão específicos Parte 1 Os pacientes receberam anteriormente qualquer tratamento contínuo com EGFR TKI (como Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib ou Almonertinib) e tiveram a progressão da doença registrada por imagem. Antes da primeira dose, todos os pacientes devem fornecer evidências de imagem da progressão da doença durante ou após o último período de tratamento. Antes do início do tratamento do estudo, os pacientes precisam fornecer todos os seguintes resultados de teste detectados por tecido de biópsia tumoral ou amostras de sangue com progressão da doença durante ou após o último tratamento: mutação sensível a EGFR (deleção do exon 19 ou mutação L858R); Status do T790M (negativo ou positivo). Os resultados dos testes acima de laboratórios locais podem ser aceitos sem confirmação do laboratório central. Se não houver resultados de testes laboratoriais locais, amostras de tecido tumoral ou sangue que atendam aos requisitos do protocolo devem ser enviadas ao laboratório central para teste e os resultados devem ser obtidos antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Parte 2 Coorte 1 - Os pacientes receberam anteriormente o EGFR TKI de 1ª/2ª/3ª geração (apenas um tipo deles) e tiveram a progressão da doença registrada por imagem com mutação EGFR confirmada centralmente, T790M negativo e MET-positivo.

Coorte2- Os pacientes não receberam nenhum tratamento sistêmico de NSCLC avançado com mutação EGFR confirmada centralmente e MET-positivo.

Coorte 3 - Os pacientes receberam anteriormente EGFR-TKI de 1ª/2ª e 3ª geração e tiveram progressão da doença por imagem registrada com mutação EGFR confirmada centralmente e MET-positivo.

Os pacientes da coorte 4 receberam anteriormente o tratamento contínuo com EGFR TKI de 1ª/2ª geração (não receberam o tratamento com EGFR TKI de 3ª geração) e tiveram a progressão da doença registrada por imagem com mutação EGFR confirmada centralmente, T790M positivo e MET-positivo.

*Definição de MET-positivo (qualquer um dos seguintes): ① Hibridação fluorescente in situ (FISH): número de cópias do gene MET ≥ 5 ou relação MET/CEP7 ≥ 2; ② Imuno-histoquímica (IHC): ≥ 50% de células tumorais MET 3+.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Tratamento anterior ou atual com medicamentos direcionados à via c-MET/HGF.
   2. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação, medicina tradicional chinesa antitumoral e quaisquer outros medicamentos anticancerígenos para o tratamento de NSCLC avançado dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou necessitando de tratamento com essas drogas durante o estudo.
   3. Qualquer terapia de anticorpo monoclonal antitumoral dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   4. Radioterapia local dentro de 2 semanas da primeira dose do medicamento em estudo; recebendo radiação em > 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   5. Derrame pleural ou peritoneal que requer intervenção clínica (exceto para derrame que não requer drenagem ou estável após drenagem por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo). Derrame pericárdico (exceto para derrame estável após drenagem por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo).
   6. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
   7. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais (exceto assintomáticas e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem necessidade de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e sem edema óbvio ao redor do foco do tumor por exame de imagem).
   8. Tratamento com medicamentos que são predominantemente fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento em estudo; ou necessitando de tratamento com essas drogas durante o estudo.
   9. Atualmente recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou podem causar torsade de pointe; ou necessitando de tratamento com essas drogas durante o estudo.
   10. Atualmente recebendo ou requerendo tratamento de longo prazo com varfarina (HBPM é permitido).
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior superior a Grau 2, de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, com exceção de alopecia ou neurotoxicidade.

3. História de outras malignidades primárias, excluindo:

   1. Malignidades recuperadas e inativas por ≥5 anos antes da inclusão com risco muito baixo de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma ou sardas malignas com tratamento adequado e sem evidência de recidiva da doença.
   3. Carcinoma in situ com tratamento adequado e sem evidência de recidiva da doença.
   4. Câncer de próstata não metastático com tratamento definitivo.

4. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109 / L
   2. Contagem de plaquetas <90×109/L
   3. Hemoglobina <90 g/L
   4. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × LSN ou > 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
   5. Um ou ambos Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × limite superior do normal (LSN) ou > 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
   6. Creatinina > 1,5 × LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 mL/min; a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 × LSN.
   7. Relação normalizada internacional (INR) > 1,5 e tempo de protrombina parcialmente ativado (TTPA) > 1,5 × LSN.
   8. Albumina sérica (ALB) < 28 g/L
   9. Lipase sérica ou amilase sérica > 1,5 × LSN.

5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido do eletrocardiograma (ECG), usando a máquina de ECG da clínica de triagem e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT (QTcF). Consulte o Apêndice G para obter a fórmula de fridericia.
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia intratável, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer outro medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT.
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%.
6. Doenças cardiovasculares graves, descontroladas ou ativas.
7. Diabetes cetoacidose ou hiperglicemia hipertônica ocorrendo dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou o valor de hemoglobina glicosilada ≥ 7,5% no período de triagem.
8. Hipertensão grave ou mal controlada.
9. Sintomas de sangramento com significado clínico aparente ou tendência óbvia de sangramento dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo.
10. Eventos graves de trombose arteriovenosa ocorreram dentro de 3 meses antes da primeira dose.
11. Infecções graves ocorreram dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
12. Pacientes que receberam tratamento contínuo com esteróides por mais de 30 dias dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou precisam de tratamento com esteróides de longo prazo (≥ 30 dias) (exceto para pacientes com asma que precisam de glicocorticóides inalados de longo prazo e pacientes com corticosteróides tópicos) , ou que tenham outras doenças de imunodeficiência adquiridas e congênitas, ou tenham histórico de transplante de órgãos
13. Disfunção gastrointestinal clinicamente grave que pode afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento.
14. A presença de doenças infecciosas ativas é conhecida antes da primeira dose, como hepatite B (o resultado do teste de antígeno de superfície do vírus [HBsAg] na fase de triagem é positivo e o valor do teste de HBV-DNA é ≥ 2 × 103iu / ml ; se o resultado do novo teste após o tratamento antiviral regular for reduzido para 2 × 103 UI / ml ou menos, os pacientes podem ser inscritos), hepatite C, tuberculose, sífilis ou infecção por HIV pelo vírus da imunodeficiência humana, etc.
15. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh Grau B ou cirrose mais grave.
16. Outras doenças pulmonares moderadas ou graves que podem interferir na detecção ou tratamento de toxicidade pulmonar relacionada a drogas ou podem afetar seriamente a função respiratória.
17. História prévia de distúrbios neurológicos ou mentais graves, incluindo epilepsia, demência ou depressão grave e qualquer outro estado que possa interferir na avaliação.
18. Mulheres que estão amamentando ou grávidas ou planejam engravidar durante o período do estudo.
19. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo de HS-10241/Almonertinib ou a medicamentos com estrutura ou classe química similar a HS-10241/Almonertinib.
20. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
21. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.