Исследование HS-10241 в комбинации с альмонертинибом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте старше или равно (≥) 18 лет.
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ.
3. Согласно Recist1.1, по крайней мере 1 целевое поражение, которое должно быть измеримым поражением без местного лечения, такого как облучение, или с определенным прогрессированием после местного лечения, и может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны имеют короткую ось ≥ 15 мм)
4. Статус ECOG 0-1 без ухудшения в течение 2 недель до зачисления.
5. Предполагаемая продолжительность жизни ≥трех месяцев.
6. Женщины детородного возраста должны адаптировать адекватные меры контрацепции и не должны кормить грудью с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего лечения в исследовании. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего лечения в исследовании.

7. У женщин должен быть отрицательный тест на беременность за 7 дней до начала приема первой дозы, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении любого из следующих критериев:

   1. Постменопауза определяется как возраст старше 60 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   2. Женщины моложе 60 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для лабораторных исследований. .
   3. Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не путем перевязки маточных труб.
8. Подписанная и датированная форма информированного согласия. Конкретные критерии включения. Часть 1. Пациенты ранее получали какое-либо непрерывное лечение ИТК EGFR (например, гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб или альмонертиниб) и прогрессирование заболевания регистрировалось с помощью визуализации. Перед введением первой дозы все пациенты должны предоставить визуализирующие доказательства прогрессирования заболевания во время или после последнего периода лечения. Перед началом исследуемого лечения пациенты должны предоставить все следующие результаты анализов, выявленные при биопсии ткани опухоли или образцах крови с прогрессированием заболевания во время или после последнего лечения: мутация, чувствительная к EGFR (либо делеция экзона 19, либо мутация L858R); Статус T790M (отрицательный или положительный). Вышеуказанные результаты испытаний местных лабораторий могут быть приняты без подтверждения центральной лаборатории. При отсутствии результатов местных лабораторных исследований образцы опухолевой ткани или крови, отвечающие требованиям протокола, следует направить в центральную лабораторию для исследования и получить результаты до введения первой дозы исследуемого препарата.

Часть 2. Когорта 1. Пациенты ранее получали ИТК EGFR 1-го/2-го/3-го поколения (только один из них), и у них прогрессирование заболевания регистрировалось с помощью визуализации с централизованно подтвержденной мутацией EGFR, T790M-отрицательным и MET-положительным.

Когорта 2. Пациенты не получали какого-либо системного лечения распространенного НМРЛ с централизованно подтвержденной мутацией EGFR и МЕТ-положительным результатом.

Когорта 3. Пациенты ранее получали EGFR-TKI 1-го/2-го и 3-го поколения, и у них было зарегистрировано прогрессирование заболевания с помощью визуализации с централизованно подтвержденной мутацией EGFR и положительным МЕТ.

Когорта 4 — пациенты ранее получали непрерывное лечение ИТК EGFR 1-го/2-го поколения (не получали лечение ИТК EGFR 3-го поколения) и у них прогрессирование заболевания регистрировалось с помощью визуализации с централизованно подтвержденной мутацией EGFR, T790M-положительным и MET-положительным.

* Определение МЕТ-положительного (любое из следующих): ① Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): число копий гена МЕТ ≥ 5 или соотношение МЕТ/CEP7 ≥ 2; ② Иммуногистохимия (ИГХ): ≥ 50% опухолевых клеток MET 3+.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Предшествующее или текущее лечение препаратами, воздействующими на путь c-MET/HGF.
   2. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые препараты, противоопухолевые препараты традиционной китайской медицины и любые другие противораковые препараты для лечения распространенного НМРЛ в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; или требующих лечения этими препаратами во время исследования.
   3. Любая терапия противоопухолевыми моноклональными антителами в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   4. Локальная лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата; получающие облучение > 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
   5. Плевральный или перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства (за исключением выпота, не требующего дренирования или стабильного после дренирования в течение как минимум 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата). Перикардиальный выпот (за исключением случаев, когда выпот остается стабильным после дренирования в течение как минимум 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата).
   6. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   7. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг (за исключением бессимптомных и стабильных в течение не менее 4 недель, не требующих приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения и отсутствия явного отека вокруг очага опухоли по данным визуализации).
   8. Лечение препаратами, которые преимущественно являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата; или требующих лечения этими препаратами во время исследования.
   9. В настоящее время принимает препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию; или требующих лечения этими препаратами во время исследования.
   10. В настоящее время получает или нуждается в длительном лечении варфарином (разрешен НМГ).
2. Любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии выше 2 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 5.0, за исключением алопеции или нейротоксичности.

3. История других первичных злокачественных новообразований, за исключением:

   1. Злокачественные новообразования, которые были вылечены и неактивны в течение ≥5 лет до включения в исследование с очень низким риском рецидива.
   2. Немеланомный рак кожи или злокачественная веснушчатая родинка с адекватным лечением и отсутствием признаков рецидива заболевания.
   3. Карцинома in situ при адекватном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания.
   4. Неметастатический рак предстательной железы с определенным лечением.

4. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5×109/л
   2. Количество тромбоцитов <90×109/л
   3. Гемоглобин <90 г/л
   4. Общий билирубин (ОБЛ) > 1,5 × ВГН или > 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень.
   5. Один или оба показателя аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
   6. креатинин > 1,5 × ВГН при клиренсе креатинина < 50 мл/мин; подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 × ВГН.
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 и частично активированное протромбиновое время (АЧТВ) > 1,5 × ВГН.
   8. Сывороточный альбумин (ALB) < 28 г/л
   9. Липаза или амилаза сыворотки > 1,5 × ВГН.

5. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный по данным электрокардиограммы (ЭКГ) с использованием аппарата ЭКГ скрининговой клиники и формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF). Формулу Фридерии см. в Приложении G.
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс).
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, трудноизлечимая гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любого другого лица. одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%.
6. Тяжелые, неконтролируемые или активные сердечно-сосудистые заболевания.
7. Диабетический кетоацидоз или гипертоническая гипергликемия, возникшие в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или значение гликозилированного гемоглобина ≥ 7,5% в период скрининга.
8. Тяжелая или плохо контролируемая артериальная гипертензия.
9. Симптомы кровотечения с очевидным клиническим значением или очевидной склонностью к кровотечениям в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата.
10. Случаи серьезного артериовенозного тромбоза возникали в течение 3 месяцев до введения первой дозы.
11. Тяжелые инфекции возникали в течение 4 недель до первой дозы.
12. Пациенты, получавшие непрерывное лечение стероидами в течение более 30 дней в течение 30 дней до первой дозы, или нуждающиеся в длительном (≥ 30 дней) лечении стероидами (за исключением пациентов с астмой, которым необходимо длительное лечение ингаляционными глюкокортикоидами, и пациентов с местными кортикостероидами) , или которые имеют другие приобретенные и врожденные иммунодефицитные заболевания, или имеют историю трансплантации органов
13. Клинически тяжелая желудочно-кишечная дисфункция, которая может повлиять на прием, транспорт или всасывание лекарств.
14. Наличие активных инфекционных заболеваний было известно до введения первой дозы, таких как гепатит В (результат теста на поверхностный антиген вируса [HBsAg] на стадии скрининга положительный, а значение теста на HBV-ДНК ≥ 2 × 103 ед/мл ; если результат повторного тестирования после регулярного противовирусного лечения снижен до 2×103 МЕ/мл и менее, пациенты могут быть включены в исследование), гепатит С, туберкулез, сифилис или вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-инфекция и др.
15. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени степени В по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз.
16. Другие заболевания легких средней или тяжелой степени, которые могут помешать выявлению или лечению легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами, или могут серьезно повлиять на функцию дыхания.
17. В анамнезе серьезные неврологические или психические расстройства, включая эпилепсию, деменцию или тяжелую депрессию, а также любой другой статус, который может помешать оценке.
18. Женщины, кормящие грудью, беременные или планирующие беременность в период исследования.
19. Гиперчувствительность в анамнезе к любому активному или неактивному ингредиенту HS-10241/Альмонертиниба или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным HS-10241/Альмонертинибу.
20. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
21. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.