Studie von HS-10241 in Kombination mit Almonertinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von mindestens (≥) 18 Jahren.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
3. Gemäß Recist1.1 sollte mindestens 1 Zielläsion, die messbare Läsionen ohne lokale Behandlung wie Bestrahlung oder mit eindeutiger Progression nach lokaler Behandlung sein sollte und zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die müssen haben kurze Achse ≥ 15mm)
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 ohne Verschlechterung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
5. Geschätzte Lebenserwartung ≥drei Monate.
6. Frauen im gebärfähigen Alter sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden und sollten ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Behandlung in der Studie nicht stillen. Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Behandlung der Studie zu verwenden.

7. Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Postmenopausal definiert als Alter über 60 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   2. Frauen unter 60 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind, nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen und mit luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für das Labor .
   3. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht durch Tubenligatur.
8. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung. Spezifische Einschlusskriterien Teil 1 Patienten haben zuvor eine Dauerbehandlung mit EGFR-TKI erhalten (z. B. Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib oder Almonertinib) und bei denen der Krankheitsverlauf durch Bildgebung aufgezeichnet wurde. Vor der ersten Dosis müssen alle Patienten einen bildgebenden Nachweis der Krankheitsprogression während oder nach der letzten Behandlungsperiode erbringen. Vor Beginn der Studienbehandlung müssen die Patienten alle folgenden Testergebnisse vorlegen, die durch Tumorbiopsiegewebe oder Blutproben mit Krankheitsprogression während oder nach der letzten Behandlung festgestellt wurden: EGFR-sensitive Mutation (entweder Exon 19-Deletion oder L858R-Mutation); T790M-Status (negativ oder positiv). Die oben genannten Testergebnisse lokaler Labore können ohne Bestätigung des Zentrallabors akzeptiert werden. Wenn keine lokalen Labortestergebnisse vorliegen, sollten Tumorgewebe- oder Blutproben, die den Protokollanforderungen entsprechen, zum Testen an das Zentrallabor geschickt werden, und die Ergebnisse sollten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingeholt werden.

Teil 2 Kohorte 1 – Patienten, die zuvor den EGFR-TKI der 1./2./3. Generation (nur eine Art von ihnen) erhalten hatten, und bei denen der Krankheitsverlauf durch Bildgebung mit zentral bestätigter EGFR-Mutation, T790M-negativ und MET-positiv aufgezeichnet wurde.

Kohorte 2 – Patienten haben keine systemische Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit zentral bestätigter EGFR-Mutation und MET-positiv erhalten.

Kohorte 3 – Die Patienten hatten zuvor sowohl EGFR-TKI der 1./2. als auch der 3. Generation erhalten und hatten eine Krankheitsprogression durch Bildgebung mit zentral bestätigter EGFR-Mutation und MET-positiv.

Kohorte 4-Patienten haben zuvor die kontinuierliche Behandlung mit EGFR-TKI der 1./2. Generation erhalten (keine EGFR-TKI-Behandlung der 3. Generation erhalten) und es wurde eine Krankheitsprogression durch Bildgebung mit zentral bestätigter EGFR-Mutation, T790M-positiv und MET-positiv aufgezeichnet.

*Definition von MET-positiv (eine der folgenden): ① Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Kopienzahl des MET-Gens ≥ 5 oder MET/CEP7-Verhältnis ≥ 2; ② Immunhistochemie (IHC): ≥ 50 % Tumorzellen MET 3+.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit Arzneimitteln, die auf den c-MET/HGF-Weg abzielen.
   2. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen, Antitumormittel der traditionellen chinesischen Medizin und alle anderen Antikrebsmittel zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder eine Behandlung mit diesen Medikamenten während der Studie benötigen.
   3. Jegliche Therapie mit monoklonalen Antitumor-Antikörpern innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   4. Lokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   5. Pleura- oder Peritonealerguss, der eine klinische Intervention erfordert (mit Ausnahme von Ergüssen, die keine Drainage erfordern oder nach der Drainage für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil sind). Perikarderguss (mit Ausnahme des Ergusses, der nach Drainage für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil ist).
   6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   7. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen (außer dass diese asymptomatisch und stabil für mindestens 4 Wochen sind, keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordern und kein offensichtliches Ödem um den Tumorherd durch bildgebende Untersuchung).
   8. Behandlung mit Arzneimitteln, die überwiegend starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder sensitive Substrate von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite sind, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder eine Behandlung mit diesen Medikamenten während der Studie benötigen.
   9. Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointe verursachen können; oder eine Behandlung mit diesen Medikamenten während der Studie benötigen.
   10. Derzeit eine Langzeitbehandlung mit Warfarin erhalten oder benötigen (LMWH ist erlaubt).
2. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 größer als Grad 2 sind, mit Ausnahme von Alopezie oder Neurotoxizität.

3. Anamnese anderer primärer Malignome, ausgenommen:

   1. Malignome, die vor Einschluss ≥5 Jahre geheilt und inaktiv waren, mit einem sehr geringen Rezidivrisiko.
   2. Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartiger Sommersprossenfleck mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
   3. Carcinoma in situ mit adäquater Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
   4. Nicht metastasierter Prostatakrebs mit definitiver Behandlung.

4. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109 / L
   2. Thrombozytenzahl <90×109 / L
   3. Hämoglobin < 90 g/l
   4. Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × ULN oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   5. Eine oder beide von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   6. Kreatinin > 1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min; Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 × ULN ist.
   7. International Normalized Ratio (INR) > 1,5 und partiell aktivierte Prothrombinzeit (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/l
   9. Serumlipase oder Serumamylase > 1,5 × ULN.

5. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   1. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus einem Elektrokardiogramm (EKG), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und Fridericias Formel für die QT-Intervall-Korrektur (QTcF). Siehe Anhang G für die Fridericia-Formel.
   2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, hartnäckige Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder anderen Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %.
6. Schwere, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
7. Diabetes-Ketoazidose oder hypertonische Hyperglykämie, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist, oder der glykosylierte Hämoglobinwert ≥ 7,5 % im Screening-Zeitraum.
8. Schwere oder schlecht eingestellte Hypertonie.
9. Blutungssymptome mit offensichtlicher klinischer Bedeutung oder offensichtlicher Blutungsneigung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Schwerwiegende arteriovenöse Thromboseereignisse traten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis auf.
11. Schwere Infektionen traten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis auf.
12. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis länger als 30 Tage eine kontinuierliche Steroidbehandlung erhalten haben oder eine Langzeitbehandlung (≥ 30 Tage) mit Steroiden benötigen (außer Asthmapatienten, die langfristig inhalative Glukokortikoide benötigen, und Patienten mit topischen Kortikosteroiden) , oder die andere erworbene und angeborene Immunschwächekrankheiten haben oder eine Organtransplantation in der Vorgeschichte haben
13. Klinisch schwere gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelaufnahme, den Transport oder die Resorption beeinträchtigen kann.
14. Das Vorhandensein aktiver Infektionskrankheiten war vor der ersten Dosis bekannt, wie z. B. Hepatitis B (das Testergebnis des Virusoberflächenantigens [HBsAg] im Screening-Stadium ist positiv und der Testwert der HBV-DNA ist ≥ 2 × 103iu / ml ; wenn das erneut getestete Ergebnis nach regelmäßiger antiviraler Behandlung auf 2 × 103 IE / ml oder weniger reduziert wurde, können Patienten aufgenommen werden), Hepatitis C, Tuberkulose, Syphilis oder HIV-Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus usw.
15. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh Grad B oder schwerere Zirrhose.
16. Andere mittelschwere oder schwere Lungenerkrankungen, die die Erkennung oder Behandlung einer arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen oder die Atemfunktion ernsthaft beeinträchtigen können.
17. Schwere neurologische oder psychische Störungen in der Vorgeschichte, einschließlich Epilepsie, Demenz oder schwerer Depression, und jeder andere Status, der die Beurteilung beeinträchtigen kann.
18. Frauen, die während des Studienzeitraums stillen oder schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von HS-10241/Almonertinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie HS-10241/Almonertinib.
20. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
21. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienauswertungen beeinträchtigen würde.