Étude du HS-10241 en association avec l'almonertinib chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes âgés de plus ou égal à (≥) 18 ans.
2. Patients confirmés histologiquement ou cytologiquement avec un NSCLC localement avancé ou métastatique.
3. Selon Recist1.1, au moins 1 lésion cible qui devrait être une lésion mesurable sans traitement local comme l'irradiation ou avec une progression définie après traitement local et qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent ont un axe court ≥ 15 mm)
4. Statut de performance ECOG de 0-1 sans détérioration dans les 2 semaines précédant l'inscription.
5. Espérance de vie estimée ≥trois mois.
6. Les femmes en âge de procréer doivent adapter des mesures contraceptives adéquates et ne doivent pas allaiter à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement de l'étude.

7. Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début de la première dose si elles sont susceptibles de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants :

   1. Postménopause définie comme étant âgée de plus de 60 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   2. Les femmes de moins de 60 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus, après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, et avec des niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour le laboratoire .
   3. Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes.
8. Formulaire de consentement éclairé signé et daté. Critères d'inclusion spécifiques Partie 1 Les patients ont déjà reçu un traitement continu par ITK EGFR (tel que Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib ou Almonertinib) et ont enregistré la progression de la maladie par imagerie. Avant la première dose, tous les patients doivent fournir des preuves d'imagerie de la progression de la maladie pendant ou après la dernière période de traitement. Avant le début du traitement à l'étude, les patients doivent fournir tous les résultats de test suivants détectés par des échantillons de tissu ou de sang de biopsie tumorale avec une progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement : mutation sensible à l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R) ; État du T790M (négatif ou positif). Les résultats des tests ci-dessus des laboratoires locaux peuvent être acceptés sans confirmation du laboratoire central. S'il n'y a pas de résultats de tests de laboratoire locaux, des échantillons de tissu tumoral ou de sang répondant aux exigences du protocole doivent être envoyés au laboratoire central pour les tests et les résultats doivent être obtenus avant la première dose du médicament à l'étude.

Partie 2 Cohorte 1 - Les patients ont déjà reçu le TKI EGFR de 1ère/2ème/3ème génération (un seul type d'entre eux) et ont eu une progression de la maladie par imagerie enregistrée avec une mutation EGFR confirmée au niveau central, T790M négatif et MET-positif.

Cohorte 2 - Les patients n'ont reçu aucun traitement systémique du NSCLC avancé avec mutation EGFR confirmée centralement et MET-positif.

Cohorte 3 - Les patients ont déjà reçu à la fois l'EGFR-TKI de 1ère/2ème et 3ème génération et ont eu une progression de la maladie par imagerie enregistrée avec une mutation EGFR confirmée au niveau central et MET-positif.

Cohorte 4 - Les patients ont déjà reçu le traitement continu EGFR TKI de 1ère / 2ème génération (n'ont pas reçu le traitement EGFR TKI de 3ème génération) et ont eu une progression de la maladie par imagerie enregistrée avec une mutation EGFR confirmée au niveau central, T790M positif et MET-positif.

*Définition de MET-positif (l'un des éléments suivants) : ① Hybridation in situ par fluorescence (FISH) : nombre de copies du gène MET ≥ 5 ou rapport MET/CEP7 ≥ 2 ; ② Immunohistochimie (IHC) : ≥ 50 % de cellules tumorales MET 3+.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Traitement antérieur ou actuel avec des médicaments ciblant la voie c-MET/HGF.
   2. Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux, médecine traditionnelle chinoise antitumorale et tout autre médicament anticancéreux pour le traitement du NSCLC avancé dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou nécessitant un traitement avec ces médicaments pendant l'étude.
   3. Toute thérapie par anticorps monoclonal antitumoral dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Radiothérapie locale dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude ; recevant un rayonnement à> 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
   5. Épanchement pleural ou péritonéal nécessitant une intervention clinique (sauf épanchement ne nécessitant pas de drainage ou stable après drainage pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude). Épanchement péricardique (sauf si l'épanchement est stable après drainage pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude).
   6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   7. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales (à l'exception de celles qui sont asymptomatiques et stables pendant au moins 4 semaines, ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude et sans œdème évident autour du foyer tumoral par examen d'imagerie).
   8. Traitement avec des médicaments qui sont principalement de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 avec une plage thérapeutique étroite dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou nécessitant un traitement avec ces médicaments pendant l'étude.
   9. Reçoit actuellement des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou pouvant causer des torsades de pointe ; ou nécessitant un traitement avec ces médicaments pendant l'étude.
   10. Recevant actuellement ou nécessitant un traitement à long terme avec de la warfarine (l'HBPM est autorisé).
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0, à l'exception de l'alopécie ou de la neurotoxicité.

3. Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires, à l'exclusion :

   1. Tumeurs malignes guéries et inactives depuis ≥ 5 ans avant l'inclusion avec un très faible risque de récidive.
   2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou taupe de rousseur maligne avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
   3. Carcinome in situ avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
   4. Cancer de la prostate non métastatique avec traitement défini.

4. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5×109/L
   2. Numération plaquettaire <90×109/L
   3. Hémoglobine <90 g/L
   4. Bilirubine totale (TBL) > 1,5 × LSN ou > 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques.
   5. Une ou les deux parmi l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
   6. Créatinine > 1,5 × LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 mL/min ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 × LSN.
   7. Rapport international normalisé (INR) > 1,5 et temps de prothrombine partiellement activé (APTT) > 1,5 × LSN.
   8. Albumine sérique (ALB) < 28 g/L
   9. Lipase sérique ou amylase sérique > 1,5 × LSN.

5. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir d'un électrocardiogramme (ECG), à l'aide de l'appareil ECG de la clinique de dépistage et de la formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT (QTcF). Voir l'annexe G pour la formule fridericia.
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms).
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie réfractaire, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout autre traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %.
6. Maladies cardiovasculaires graves, non contrôlées ou actives.
7. Acidocétose diabétique ou hyperglycémie hypertonique survenant dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, ou valeur d'hémoglobine glycosylée ≥ 7,5 % pendant la période de dépistage.
8. Hypertension artérielle sévère ou mal contrôlée.
9. Symptômes hémorragiques avec une signification clinique apparente ou une tendance hémorragique évidente dans les 1 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Des événements graves de thrombose artério-veineuse sont survenus dans les 3 mois précédant la première dose.
11. Des infections graves sont survenues dans les 4 semaines précédant la première dose.
12. Patients qui ont reçu un traitement stéroïdien continu pendant plus de 30 jours dans les 30 jours précédant la première dose, ou qui ont besoin d'un traitement stéroïdien à long terme (≥ 30 jours) (sauf pour les patients asthmatiques qui ont besoin de glucocorticoïdes inhalés à long terme et les patients avec des corticostéroïdes topiques) , ou qui ont d'autres maladies d'immunodéficience acquises et congénitales, ou qui ont des antécédents de transplantation d'organes
13. Dysfonctionnement gastro-intestinal cliniquement sévère pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption du médicament.
14. La présence de maladies infectieuses actives a été connue avant la première dose, comme l'hépatite B (le résultat du test de l'antigène de surface du virus [HBsAg] au stade du dépistage est positif et la valeur du test de l'ADN du VHB est ≥ 2 × 103iu / ml ; si le résultat du nouveau test après un traitement antiviral régulier a été réduit à 2 × 103 UI / ml ou moins, les patients peuvent être inscrits), hépatite C, tuberculose, syphilis ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine par le VIH, etc.
15. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose de grade B de Child-Pugh ou plus grave.
16. Autres maladies pulmonaires modérées ou graves pouvant interférer avec la détection ou le traitement de la toxicité pulmonaire liée aux médicaments ou pouvant affecter gravement la fonction respiratoire.
17. Antécédents de troubles neurologiques ou mentaux graves, y compris l'épilepsie, la démence ou la dépression grave et tout autre état pouvant interférer avec l'évaluation.
18. Femmes qui allaitent ou qui sont enceintes ou qui envisagent de l'être pendant la période d'étude.
19. Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif de HS-10241/Almonertinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à HS-10241/Almonertinib.
20. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
21. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude.