Studie av HS-10241 i kombination med Almonertinib hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Män eller kvinnor över eller lika med (≥) 18 år.
2. Patienter histologiskt eller cytologiskt bekräftade med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC.
3. Enligt Recist1.1, minst 1 målskada som bör vara mätbara lesioner utan lokal behandling som bestrålning eller med definitiv progression efter lokal behandling och som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste har kort axel ≥ 15 mm)
4. ECOG-prestandastatus på 0-1 utan försämring inom 2 veckor före registrering.
5. Beräknad förväntad livslängd ≥tre månader.
6. Kvinnor i fertil ålder bör anpassa adekvata preventivmedel och bör inte amma från undertecknandet av informerat samtycke till 6 månader efter den sista behandlingen i studien. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) från undertecknandet av informerat samtycke till 6 månader efter den sista behandlingen av studien.

7. Kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest 7 dagar innan den första dosen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier:

   1. Postmenopausal definierad som ålder över 60 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
   2. Kvinnor under 60 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer, efter att exogena hormonbehandlingar upphört, och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervallet för laboratoriet .
   3. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte genom tubal ligering.
8. Undertecknat och daterat formulär för informerat samtycke. Specifika inklusionskriterier Del 1 Patienter har tidigare fått någon EGFR TKI-kontinuerlig behandling (såsom Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib eller Almonertinib) och sjukdomsprogression har registrerats genom bilddiagnostik. Före den första dosen måste alla patienter tillhandahålla bilddiagnostik på sjukdomsprogression under eller efter den sista behandlingsperioden. Innan studiebehandlingen påbörjas måste patienter tillhandahålla alla följande testresultat som upptäckts av tumörbiopsivävnad eller blodprover med sjukdomsprogression under eller efter den sista behandlingen: EGFR-känslig mutation (antingen exon 19-deletion eller L858R-mutation); T790M-status (negativ eller positiv). Ovanstående testresultat från lokala laboratorier kan accepteras utan bekräftelse från det centrala laboratoriet. Om det inte finns några lokala laboratorietestresultat ska tumörvävnads- eller blodprover som uppfyller protokollkraven skickas till det centrala laboratoriet för testning och resultaten ska erhållas före den första dosen av studieläkemedlet.

Del2 Kohort 1 -Patienter har tidigare erhållit 1:a/2:a/3:e generationens EGFR TKI (endast en typ av dem) och haft sjukdomsprogression genom avbildning registrerad med centralt bekräftad EGFR-mutation, T790M-negativ och MET-positiv.

Kohort 2- Patienter har inte fått någon systemisk behandling av avancerad NSCLC med centralt bekräftad EGFR-mutation och MET-positiv.

Kohort3- Patienter har tidigare erhållit både 1:a/2:a och 3:e generationens EGFR-TKI och haft sjukdomsprogression genom avbildning registrerad med centralt bekräftad EGFR-mutation och MET-positiv.

Cohort4-patienter har tidigare fått 1:a/2:a generationens EGFR TKI kontinuerlig behandling (inte fått 3:e generationens EGFR TKI-behandling) och haft sjukdomsprogression genom bilddiagnostik registrerad med centralt bekräftad EGFR-mutation, T790M-positiv och MET-positiv.

*Definition av MET-positiv (något av följande): ① Fluorescens in situ hybridisering (FISH): MET-genkopiatal ≥ 5 eller MET/CEP7-förhållande ≥ 2; ② Immunhistokemi (IHC): ≥ 50 % tumörceller MET 3+.

Exklusions kriterier:

1. Behandling med något av följande:

   1. Tidigare eller aktuell behandling med läkemedel riktade mot c-MET/HGF-vägen.
   2. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, undersökningsmedel, traditionell kinesisk medicin mot tumörer och andra anticancerläkemedel för behandling av avancerad NSCLC inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; eller kräver behandling med dessa läkemedel under studien.
   3. All antitumör monoklonal antikroppsbehandling inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
   4. Lokal strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet; får strålning till > 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
   5. Pleural eller peritoneal utgjutning som kräver klinisk intervention (förutom effusion som inte kräver dränering eller är stabil efter dränering i minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet). Perikardiell utgjutning (förutom att effusion är stabil efter dränering i minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet).
   6. Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
   7. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser (förutom att de är asymtomatiska och stabila i minst 4 veckor, inte kräver steroider under minst 2 veckor före start av studiebehandling och utan uppenbart ödem runt tumörfokuset genom bildundersökning).
   8. Behandling med läkemedel som huvudsakligen är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare eller känsliga substrat för CYP3A4 med ett smalt terapeutiskt område inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet; eller kräver behandling med dessa läkemedel under studien.
   9. Får för närvarande läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller kan orsaka torsade de pointe; eller kräver behandling med dessa läkemedel under studien.
   10. Får för närvarande eller kräver långtidsbehandling med warfarin (LMWH är tillåtet).
2. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 med undantag för alopeci eller neurotoxicitet.

3. Historik av andra primära maligniteter, exklusive:

   1. Maligniteter som har återhämtats och inaktivt i ≥ 5 år före inklusionen med mycket låg risk för återfall.
   2. Icke-melanom hudcancer eller elakartad fräknar mullvad med adekvat behandling och inga tecken på att sjukdomen återkommer.
   3. Carcinom in situ med adekvat behandling och inga tecken på att sjukdomen återkommer.
   4. Icke metastaserad prostatacancer med bestämd behandling.

4. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion, vilket visas av något av följande laboratorievärden:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5×109 /L
   2. Trombocytantal <90×109 / L
   3. Hemoglobin <90 g/L
   4. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN eller > 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
   5. En eller båda av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) > 2,5 × övre normalgräns (ULN) eller > 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
   6. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min; Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 × ULN.
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,5 och partiellt aktiverad protrombintid (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L
   9. Serumlipas eller serumamylas > 1,5 × ULN.

5. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin och Fridericias formel för QT-intervallkorrigering (QTcF). Se bilaga G för fridericia-formel.
   2. Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:et (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 ms).
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, svårbehandlad hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %.
6. Allvarliga, okontrollerade eller aktiva hjärt-kärlsjukdomar.
7. Diabetesketoacidos eller hypertonisk hyperglykemi som inträffar inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet, eller det glykosylerade hemoglobinvärdet ≥ 7,5 % under screeningsperioden.
8. Svår eller dåligt kontrollerad hypertoni.
9. Blödningssymtom med uppenbar klinisk betydelse eller uppenbar blödningstendens inom 1 månad före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Allvarliga arteriovenösa tromboshändelser inträffade inom 3 månader före den första dosen.
11. Allvarliga infektioner inträffade inom 4 veckor före den första dosen.
12. Patienter som har fått kontinuerlig steroidbehandling i mer än 30 dagar inom 30 dagar före den första dosen, eller som behöver långtidsbehandling (≥ 30 dagar) steroidbehandling (förutom astmapatienter som behöver långtidsinhalerade glukokortikoider och patienter med topikala kortikosteroider) , eller som har andra förvärvade och medfödda immunbristsjukdomar, eller har en historia av organtransplantation
13. Kliniskt allvarlig gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsintag, transport eller absorption.
14. Förekomsten av aktiva infektionssjukdomar har varit känd före den första dosen, såsom hepatit B (testresultatet av virusytantigen [HBsAg] i screeningsstadiet är positivt, och testvärdet för HBV-DNA är ≥ 2 × 103iu/ml ; om det omtestade resultatet efter vanlig antiviral behandling har reducerats till 2 × 103 IE/ml eller mindre, kan patienter inskrivas), hepatit C, tuberkulos, syfilis eller humant immunbristvirus HIV-infektion, etc.
15. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh Grade B eller svårare cirros.
16. Andra måttliga eller svåra lungsjukdomar som kan störa upptäckten eller behandlingen av läkemedelsrelaterad lungtoxicitet eller som allvarligt kan påverka andningsfunktionen.
17. Tidigare historia av allvarliga neurologiska eller psykiska störningar, inklusive epilepsi, demens eller svår depression och annan status som kan störa bedömningen.
18. Kvinnor som ammar eller är gravida eller planerar att bli gravida under studieperioden.
19. Historik med överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10241/Almonertinib eller mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som HS-10241/Almonertinib.
20. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
21. Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller störa studiebedömningar.