Estudio de HS-10241 en combinación con almonertinib en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres mayores o iguales a (≥) 18 años.
2. Pacientes confirmados histológica o citológicamente con NSCLC localmente avanzado o metastásico.
3. De acuerdo con Recist1.1, al menos 1 lesión objetivo que debe ser una lesión medible sin tratamiento local como la irradiación o con progresión definitiva después del tratamiento local y que se puede medir con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tienen eje corto ≥ 15 mm)
4. Estado de desempeño ECOG de 0-1 sin deterioro dentro de las 2 semanas antes de la inscripción.
5. Esperanza de vida estimada ≥tres meses.
6. Las mujeres en edad fértil deben adaptar medidas anticonceptivas adecuadas y no deben estar amamantando desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, preservativos) desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.

7. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en los 7 días anteriores al inicio de la primera dosis si están en edad fértil o deben tener evidencia de que no tienen capacidad fértil al cumplir con cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Posmenopáusica definida como una edad mayor de 60 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   2. Las mujeres menores de 60 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. .
   3. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
8. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado. Criterios de inclusión específicos Parte 1 Los pacientes han recibido previamente cualquier tratamiento continuo EGFR TKI (como gefitinib, erlotinib, osimertinib o almonertinib) y se registró la progresión de la enfermedad mediante imágenes. Antes de la primera dosis, todos los pacientes deben proporcionar pruebas de imagen de progresión de la enfermedad durante o después del último período de tratamiento. Antes del comienzo del tratamiento del estudio, los pacientes deben proporcionar todos los siguientes resultados de las pruebas detectadas por tejido de biopsia tumoral o muestras de sangre con progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento: mutación sensible a EGFR (ya sea deleción del exón 19 o mutación L858R); Estado T790M (negativo o positivo). Los resultados de las pruebas anteriores de los laboratorios locales pueden aceptarse sin la confirmación del laboratorio central. Si no hay resultados de pruebas de laboratorio locales, las muestras de sangre o tejido tumoral que cumplan con los requisitos del protocolo deben enviarse al laboratorio central para su análisis y los resultados deben obtenerse antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Parte 2 Cohorte 1: los pacientes recibieron previamente el TKI de EGFR de 1.ª, 2.ª y 3.ª generación (solo un tipo de ellos) y tuvieron progresión de la enfermedad mediante imágenes registradas con mutación de EGFR confirmada centralmente, T790M negativo y MET positivo.

Cohorte 2: los pacientes no han recibido ningún tratamiento sistémico de NSCLC avanzado con mutación de EGFR confirmada centralmente y MET positivo.

Cohorte 3: los pacientes recibieron previamente EGFR-TKI de 1.ª/2.ª y 3.ª generación y tuvieron progresión de la enfermedad mediante imágenes registradas con mutación de EGFR confirmada centralmente y MET positivo.

Cohorte4: los pacientes recibieron previamente el tratamiento continuo de TKI de EGFR de 1.ª o 2.ª generación (no recibieron el tratamiento de TKI de EGFR de 3.ª generación) y tuvieron progresión de la enfermedad mediante imágenes registradas con mutación de EGFR confirmada centralmente, T790M positivo y MET positivo.

*Definición de MET-positivo (cualquiera de los siguientes): ① Hibridación in situ fluorescente (FISH): número de copias del gen MET ≥ 5 o relación MET/CEP7 ≥ 2; ② Inmunohistoquímica (IHC): ≥ 50 % de células tumorales MET 3+.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Tratamiento anterior o actual con fármacos dirigidos a la vía c-MET/HGF.
   2. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación, medicina tradicional china antitumoral y cualquier otro medicamento contra el cáncer para el tratamiento del NSCLC avanzado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o requerir tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
   3. Cualquier terapia con anticuerpos monoclonales antitumorales dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   4. Radioterapia local dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; recibir radiación en > 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   5. Derrame pleural o peritoneal que requiera intervención clínica (excepto el derrame que no requiera drenaje o esté estable después del drenaje durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio). Derrame pericárdico (excepto si el derrame es estable después del drenaje durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
   6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   7. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales (excepto que sean asintomáticos y estables durante al menos 4 semanas, que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y que no presenten edema evidente alrededor del foco tumoral en el examen por imágenes).
   8. Tratamiento con medicamentos que son predominantemente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o requerir tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
   9. Actualmente recibe medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o pueden causar torsade de pointe; o requerir tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
   10. Actualmente recibe o requiere tratamiento a largo plazo con warfarina (se permite HBPM).
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 con la excepción de alopecia o neurotoxicidad.

3. Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias, excluyendo:

   1. Neoplasias malignas recuperadas e inactivas durante ≥5 años antes de la inclusión con un riesgo muy bajo de recurrencia.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lunar pecoso maligno con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
   3. Carcinoma in situ con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
   4. Cáncer de próstata no metastásico con tratamiento definitivo.

4. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5×109/L
   2. Recuento de plaquetas <90×109/L
   3. Hemoglobina <90 g/L
   4. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × ULN o > 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
   5. Uno o ambos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 × límite superior normal (LSN) o > 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
   6. Creatinina > 1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min; la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 × LSN.
   7. Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 y tiempo de protrombina parcialmente activada (APTT) > 1,5 × LSN.
   8. Albúmina sérica (ALB) < 28 g/L
   9. Lipasa sérica o amilasa sérica > 1,5 × LSN.

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido del electrocardiograma (ECG), usando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF). Consulte el Apéndice G para conocer la fórmula fridericia.
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia intratable, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT.
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50%.
6. Enfermedades cardiovasculares graves, no controladas o activas.
7. Diabetes cetoacidosis o hiperglucemia hipertónica que ocurra dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o el valor de hemoglobina glicosilada ≥ 7,5% en el período de selección.
8. Hipertensión grave o mal controlada.
9. Síntomas hemorrágicos con significado clínico aparente o tendencia hemorrágica obvia dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Se produjeron eventos de trombosis arteriovenosa graves dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
11. Se produjeron infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Pacientes que han recibido tratamiento continuo con esteroides durante más de 30 días en los 30 días anteriores a la primera dosis, o que necesitan tratamiento con esteroides a largo plazo (≥ 30 días) (excepto pacientes con asma que necesitan glucocorticoides inhalados a largo plazo y pacientes con corticosteroides tópicos) , o que tengan otras inmunodeficiencias adquiridas y congénitas, o tengan antecedentes de trasplante de órganos
13. Disfunción gastrointestinal clínicamente grave que puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco.
14. Se ha conocido la presencia de enfermedades infecciosas activas antes de la primera dosis, como la hepatitis B (el resultado de la prueba del antígeno de superficie del virus [HBsAg] en la etapa de detección es positivo y el valor de la prueba del ADN del VHB es ≥ 2 × 103iu / ml ; si el resultado de la nueva prueba después del tratamiento antiviral regular se ha reducido a 2 × 103 UI / ml o menos, los pacientes pueden inscribirse), hepatitis C, tuberculosis, sífilis o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana VIH, etc.
15. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o grado B de Child-Pugh o cirrosis más grave.
16. Otras enfermedades pulmonares moderadas o graves que puedan interferir con la detección o el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos o que puedan afectar gravemente la función respiratoria.
17. Historia previa de trastornos neurológicos o mentales graves, incluyendo epilepsia, demencia o depresión severa y cualquier otro estado que pueda interferir en la evaluación.
18. Mujeres que están amamantando o embarazadas o que planean estar embarazadas durante el período de estudio.
19. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de HS-10241/Almonertinib o a medicamentos con una estructura química o clase similar a HS-10241/Almonertinib.
20. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
21. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.