A HS-10241 vizsgálata almonertinibbel kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy nők legalább (≥) 18 éves.
2. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-vel szövettani vagy citológiailag igazolt betegek.
3. A Recist1.1 szerint legalább 1 céllézió, amelynek mérhető elváltozásnak kell lennie helyi kezelés (pl. besugárzás) nélkül, vagy a helyi kezelést követően határozott progresszióval, és alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-rel a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek kötelező rövid tengelye ≥ 15 mm)
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0-1, a beiratkozás előtti 2 héten belül nem romlott.
5. A várható élettartam ≥három hónap.
6. A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és nem szabad szoptatniuk a beleegyezés aláírásától a vizsgálat utolsó kezelését követő 6 hónapig. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (azaz óvszer) használatára a tájékozott beleegyezésük aláírásától a vizsgálat utolsó kezelését követő 6 hónapig.

7. A nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük az első adag megkezdése előtt 7 nappal, ha fogamzóképesek, vagy a következő kritériumok bármelyikének teljesítésével bizonyítottnak kell lenniük nem fogamzóképes korukra vonatkozóan:

   1. A posztmenopauzás 60 év feletti életkort és az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás állapotot jelent.
   2. A 60 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoeás állapotban vannak az exogén hormonkezelések abbahagyását követően, és a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van a laboratóriumban. .
   3. Az irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel.
8. Aláírt és keltezett tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap. Specifikus felvételi kritériumok 1. rész A betegek korábban bármilyen folyamatos EGFR TKI kezelésben részesültek (például Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib vagy Almonertinib), és képalkotó vizsgálattal rögzítették a betegség progresszióját. Az első adag beadása előtt minden betegnek képalkotó bizonyítékot kell szolgáltatnia a betegség progressziójáról az utolsó kezelési időszak alatt vagy azt követően. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a betegeknek be kell nyújtaniuk az összes alábbi vizsgálati eredményt, amelyeket tumorbiopsziás szövet vagy vérminták mutattak ki, a betegség progressziójával az utolsó kezelés alatt vagy után: EGFR-érzékeny mutáció (vagy a 19-es exon deléciója, vagy az L858R mutáció); T790M állapot (negatív vagy pozitív). A helyi laboratóriumok fenti vizsgálati eredményei a központi laboratórium megerősítése nélkül is elfogadhatók. Ha nincs helyi laboratóriumi vizsgálati eredmény, akkor a protokoll követelményeinek megfelelő tumorszövet- vagy vérmintákat a központi laboratóriumba kell küldeni vizsgálatra, és az eredményeket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt meg kell szerezni.

2. rész, 1. kohorsz – A betegek korábban megkapták az 1./2./3. generációs EGFR TKI-t (csak egy fajtáját), és a betegség progresszióját központilag megerősített EGFR mutációval rögzítették, T790M negatív és MET-pozitív.

2. kohorsz – A betegek nem kaptak semmilyen szisztémás kezelést a központilag igazolt EGFR-mutációval és MET-pozitív, előrehaladott NSCLC-vel.

3. kohorsz – A betegek korábban 1./2. és 3. generációs EGFR-TKI-t is kaptak, és a betegség progresszióját a központilag igazolt EGFR-mutációval és MET-pozitív képalkotással rögzítették.

4. kohorsz-A betegek korábban 1./2. generációs EGFR TKI folyamatos kezelésben részesültek (3. generációs EGFR TKI kezelésben nem részesültek), és a betegség progresszióját képalkotó vizsgálattal rögzítették központilag megerősített EGFR mutációval, T790M pozitív és MET-pozitív.

*A MET-pozitív definíciója (a következők bármelyike): ① Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH): MET gén kópiaszáma ≥ 5 vagy MET/CEP7 arány ≥ 2; ② Immunhisztokémia (IHC): ≥ 50% tumorsejtek MET 3+.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   1. Korábbi vagy jelenlegi kezelés a c-MET/HGF útvonalat célzó gyógyszerekkel.
   2. Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szerek, daganatellenes hagyományos kínai orvoslás és bármely más rákellenes gyógyszer az előrehaladott NSSCLC kezelésére a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül; vagy ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelésre van szükség a vizsgálat során.
   3. Bármilyen tumorellenes monoklonális antitest terápia a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül.
   4. Helyi sugárterápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül; a csontvelő > 30%-ára vagy széles sugárzónára sugárzott besugárzást a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt 4 héten belül.
   5. Klinikai beavatkozást igénylő pleurális vagy peritoneális folyadékgyülem (kivéve az olyan folyadékgyülemet, amely nem igényel drenázst, vagy amely a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 14 napig stabil a drenázs után). Perikardiális folyadékgyülem (kivéve, ha a folyadék elvezetése után a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 14 napig stabil).
   6. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
   7. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok (kivéve, ha tünetmentesek és stabilak legalább 4 hétig, nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig, és a képalkotó vizsgálat alapján nincs nyilvánvaló ödéma a daganat fókusza körül).
   8. Kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyek túlnyomórészt erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok vagy a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjai szűk terápiás tartományban a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül; vagy ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelésre van szükség a vizsgálat során.
   9. jelenleg olyan gyógyszereket szed, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, vagy torsade de pointe-t okozhatnak; vagy ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelésre van szükség a vizsgálat során.
   10. Jelenleg hosszú távú warfarin kezelést kap vagy igényel (LMWH megengedett).
2. Bármilyen, a korábbi kezelésből származó megoldatlan toxicitás, amely a káros eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) 5.0 szerinti 2. fokozatánál nagyobb, kivéve az alopecia vagy a neurotoxicitást.

3. Egyéb elsődleges rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

   1. Olyan rosszindulatú daganatok, amelyek a felvételt megelőzően legalább 5 évig gyógyultak és inaktívak, és nagyon alacsony a kiújulás kockázata.
   2. Nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú szeplő anyajegy megfelelő kezeléssel és a betegség kiújulására utaló jelek nélkül.
   3. In situ carcinoma megfelelő kezeléssel, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására.
   4. Nem áttétes prosztatarák határozott kezeléssel.

4. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​bizonyítja:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5×109/l
   2. Thrombocytaszám <90×109/l
   3. Hemoglobin <90 g/l
   4. Összes bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN vagy > 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében.
   5. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) egyike vagy mindkettője > 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) vagy >5-szerese a normálérték felső határának, májmetasztázisok jelenlétében.
   6. kreatinin > 1,5 × ULN egyidejűleg kreatinin clearance < 50 ml/perc; a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN.
   7. A nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5, és a részlegesen aktivált protrombin idő (APTT) > 1,5 × ULN.
   8. Szérum albumin (ALB) < 28 g/l
   9. Szérum lipáz vagy szérumamiláz > 1,5 × ULN.

5. A következő szívkritériumok bármelyike:

   1. Nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 ms elektrokardiogramról (EKG), a szűrőklinika EKG-gépe és Fridericia QT-intervallum-korrekciós képlete (QTcF) segítségével. A fridericia képletet lásd a G. függelékben.
   2. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadik fokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 ms).
   3. Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, kezelhetetlen hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál elsőfokú rokonoknál vagy bármely más egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek ismerten meghosszabbítják a QT-intervallumot.
   4. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 50%.
6. Súlyos, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegségek.
7. Diabetes ketoacidózis vagy hipertóniás hyperglykaemia, amely a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 6 hónappal jelentkezik, vagy a glikozilált hemoglobin értéke ≥ 7,5% a szűrési időszakban.
8. Súlyos vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás.
9. Látható klinikai jelentőségű vagy nyilvánvaló vérzési hajlamú vérzéses tünetek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 hónapon belül.
10. Súlyos arteriovenosus thrombosis események fordultak elő 3 hónappal az első adag beadása előtt.
11. Súlyos fertőzések az első adag beadása előtt 4 héten belül jelentkeztek.
12. Azok a betegek, akik az első adag beadását megelőző 30 napon belül több mint 30 napig folyamatos szteroid kezelésben részesültek, vagy hosszú távú (≥ 30 napos) szteroid kezelésre szorulnak (kivéve azokat az asztmás betegeket, akiknek hosszú távú inhalációs glükokortikoidokra van szükségük, valamint a lokális kortikoszteroidokat szedő betegeket) , vagy akiknek egyéb szerzett és veleszületett immunhiányos betegsége van, vagy szervátültetésen esett át
13. Klinikailag súlyos gyomor-bélrendszeri diszfunkció, amely befolyásolhatja a gyógyszerfelvételt, -szállítást vagy -felszívódást.
14. Az aktív fertőző betegségek jelenléte már az első adag beadása előtt ismert volt, mint például a hepatitis B (a vírus felszíni antigén [HBsAg] vizsgálati eredménye a szűrési szakaszban pozitív, a HBV-DNS tesztértéke ≥ 2 × 103 iu / ml ; ha a rendszeres vírusellenes kezelés után az újratesztelés eredménye 2 × 103 NE/ml-re vagy kevesebbre csökkent, a betegeket be lehet vonni), hepatitis C, tuberkulózis, szifilisz vagy humán immunhiány vírus HIV-fertőzés stb.
15. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B fokozatú vagy súlyosabb cirrhosis.
16. Egyéb közepesen súlyos vagy súlyos tüdőbetegségek, amelyek megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését, vagy súlyosan befolyásolhatják a légzésfunkciót.
17. Korábbi súlyos neurológiai vagy mentális rendellenességek, beleértve az epilepsziát, a demenciát vagy a súlyos depressziót, és minden olyan állapot, amely megzavarhatja az értékelést.
18. Nők, akik szoptatnak vagy terhesek, vagy terhességet terveznek a vizsgálati időszak alatt.
19. A HS-10241/Almonertinib bármely aktív vagy inaktív összetevőjével vagy a HS-10241/Almonertinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
20. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
21. Bármilyen betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy zavarná a vizsgálat értékelését.