局所進行性または転移性NSCLC患者におけるアルモネルチニブと組み合わせたHS-10241の研究

包含基準:

1. 18 歳以上 (≥) の男性または女性。
2. -組織学的または細胞学的に局所進行性または転移性NSCLCが確認された患者。
3. Recist1.1によると、少なくとも1つの標的病変は、照射のような局所治療なしで、または局所治療後に明確な進行を伴う測定可能な病変である必要があり、ベースラインで最長直径が10 mm以上であるため正確に測定できます（リンパ節を除く。短軸が15mm以上）
4. -ECOGパフォーマンスステータスが0〜1で、登録前2週間以内に悪化がない。
5. 推定余命が 3 か月以上。
6. 妊娠可能年齢の女性は、適切な避妊手段を講じる必要があり、インフォームドコンセントの署名から研究の最後の治療の6か月後まで母乳育児を行うべきではありません。 男性患者は、インフォームドコンセントの署名から研究の最後の治療の6か月後まで、バリア避妊（すなわち、コンドーム）を使用する意思がある必要があります。

7. -女性は、妊娠の可能性がある場合、最初の投与開始の7日前に妊娠検査で陰性でなければならず、次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。

   1. 閉経後とは、60 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
   2. 60 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルが検査室の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。 .
   3. 卵管結紮ではなく、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の記録。
8. 署名および日付入りのインフォームド コンセント フォーム。 特定の選択基準 パート 1 患者は以前に EGFR TKI 継続治療（ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブなど）を受けており、画像による疾患の進行が記録されています。 最初の投与の前に、すべての患者は、最後の治療期間中またはその後の疾患進行の画像証拠を提供する必要があります。 研究治療の開始前に、患者は、最後の治療中または治療後に疾患の進行を伴う腫瘍生検組織または血液サンプルによって検出された次のすべての検査結果を提供する必要があります。 T790M ステータス (ネガティブまたはポジティブ)。 上記の地方試験所の試験結果は、中央試験所の確認なしに受け入れることができます。 現地の臨床検査結果がない場合は、プロトコル要件を満たす腫瘍組織または血液サンプルを中央検査室に送って検査し、治験薬の初回投与前に結果を取得する必要があります。

パート2 コホート1 -患者は以前に第1/第2/第3世代のEGFR TKI(そのうちの1種類のみ)を受けており、中央で確認されたEGFR変異、T790M陰性およびMET陽性で記録された画像による疾患の進行がありました。

Cohort2-患者は進行NSCLCの全身治療を受けておらず、中央で確認されたEGFR変異およびMET陽性です。

コホート 3 - 患者は、以前に第 1/2 世代および第 3 世代の EGFR-TKI の両方を受けており、中央で確認された EGFR 変異および MET 陽性で記録された画像による疾患の進行がありました。

Cohort4-患者は、以前に第 1/2 世代 EGFR TKI 継続治療を受けており (第 3 世代 EGFR TKI 治療は受けていません)、中央で確認された EGFR 変異、T790M 陽性および MET 陽性で記録された画像による疾患の進行がありました。

※MET陽性（以下のいずれか）の定義：①蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）：MET遺伝子コピー数≧5またはMET/CEP7比≧2； ②免疫組織化学（IHC）：50％以上の腫瘍細胞がMET 3+。

除外基準:

1. 以下のいずれかによる治療：

   1. -c-MET/HGF経路を標的とする薬物による以前または現在の治療。
   2. -治験薬の初回投与前14日以内の進行性NSCLCの治療のための細胞毒性化学療法、治験薬、抗腫瘍漢方薬、およびその他の抗がん剤;または研究中にこれらの薬物による治療を必要とする。
   3. -治験薬の初回投与前28日以内の抗腫瘍モノクローナル抗体療法。
   4. -治験薬の初回投与から2週間以内の局所放射線療法; -骨髄の30％を超える放射線を受けるか、または治験薬の最初の投与前4週間以内に広範囲の放射線を照射します。
   5. -臨床的介入を必要とする胸水または腹水（治験薬の初回投与前の少なくとも14日間、ドレナージを必要としない、またはドレナージ後に安定している胸水を除く）。 -心嚢液貯留（治験薬の初回投与前の少なくとも14日間、ドレナージ後に安定している貯留液を除く）。
   6. -治験薬の初回投与から4週間以内の大手術。
   7. -脊髄圧迫または脳転移（無症候性であり、少なくとも4週間安定していることを除き、研究治療の開始前に少なくとも2週間ステロイドを必要とせず、画像検査による腫瘍焦点の周りに明らかな浮腫がないことを除く）。
   8. -主にCYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤またはCYP3A4の敏感な基質である薬物による治療 治験薬の初回投与から7日以内の狭い治療範囲;または研究中にこれらの薬物による治療を必要とする。
   9. QT間隔を延長することが知られている薬、またはトルサード・ド・ポワントを引き起こす可能性がある薬を現在服用しています。または研究中にこれらの薬物による治療を必要とする。
   10. 現在、ワルファリンによる長期治療を受けている、または必要としている（LMWHは許可されています）。
2. -脱毛症または神経毒性を除く、有害事象の共通用語基準（CTCAE）5.0によるグレード2を超える以前の治療による未解決の毒性。

3. 以下を除く、他の原発性悪性腫瘍の病歴：

   1. 再発リスクが非常に低い悪性腫瘍で、組み入れ前に5年以上活動していないもの。
   2. 非黒色腫皮膚がんまたは悪性そばかすほくろで、適切な治療を受けており、疾患の再発の証拠がない。
   3. 適切な治療を受け、再発の証拠がない上皮内癌。
   4. 明確な治療法がある非転移性前立腺がん。

4. 以下の臨床検査値のいずれかによって示される、不十分な骨髄予備能または臓器機能:

   1. 絶対好中球数 (ANC) <1.5×109 / L
   2. 血小板数 <90×109 / L
   3. ヘモグロビン <90 g/L
   4. -文書化されたギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝転移の存在下での総ビリルビン（TBL）> 1.5×ULNまたは> 3×ULN。
   5. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の一方または両方 肝臓転移の存在下で、正常上限（ULN）の2.5倍以上またはULNの5倍以上。
   6. -クレアチニン > 1.5 × ULN と同時にクレアチニンクリアランス < 50 mL/min;クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが 1.5 × ULN を超える場合にのみ必要です。
   7. 国際正規化比 (INR) > 1.5、および部分活性化プロトロンビン時間 (APTT) > 1.5 × ULN。
   8. 血清アルブミン (ALB) < 28 g/L
   9. -血清リパーゼまたは血清アミラーゼ > 1.5 × ULN。

5. 以下の心臓基準のいずれか：

   1. 安静時補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ms 心電図 (ECG) から得られ、スクリーニング クリニックの ECG マシンと Fridericia の QT 間隔補正 (QTcF) の式を使用します。 フリデリシアの式については、付録 G を参照してください。
   2. 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常 (例: 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック、第 2 度心ブロック、PR 間隔 > 250 ミリ秒)。
   3. 心不全、難治性低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、第一度近親者における 40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長または不整脈イベントのリスクを高める要因QT間隔を延長することが知られている併用薬。
   4. -左心室駆出率 (LVEF) ≤ 50%。
6. 重度の、制御されていない、または活動性の心血管疾患。
7. -治験薬の初回投与前6か月以内に発生した糖尿病性ケトアシドーシスまたは高血糖症、またはスクリーニング期間中の糖化ヘモグロビン値が7.5％以上。
8. 重度またはコントロール不良の高血圧。
9. -治験薬の初回投与前1か月以内に明らかな臨床的意義または明らかな出血傾向を伴う出血症状。
10. 重篤な動静脈血栓症のイベントは、最初の投与前の 3 か月以内に発生しました。
11. 重度の感染症は、最初の投与前の 4 週間以内に発生しました。
12. 初回投与前30日以内に30日以上継続してステロイド治療を受けている患者、または長期（30日以上）のステロイド治療が必要な患者（長期間の吸入グルココルチコイドを必要とする喘息患者および外用ステロイドを使用している患者を除く） 、または他の後天性および先天性免疫不全疾患を患っている、または臓器移植の既往がある
13. 薬物の摂取、輸送、または吸収に影響を与える可能性がある、臨床的に重度の胃腸障害。
14. B型肝炎などの初回接種前に活動性の感染症の存在が判明している（スクリーニング段階でウイルス表面抗原［HBsAg］の検査結果が陽性であり、HBV-DNAの検査値が2×103iu/ml以上である） ；定期的な抗ウイルス治療後の再検査の結果が2×103 IU/ml以下に低下した場合、患者は登録可能）、C型肝炎、結核、梅毒、またはヒト免疫不全ウイルスHIV感染症など。
15. 肝性脳症、肝腎症候群、Child-Pugh グレード B 以上の重度の肝硬変。
16. 薬物関連の肺毒性の検出または治療を妨げる可能性がある、または呼吸機能に深刻な影響を与える可能性があるその他の中等度または重度の肺疾患。
17. -てんかん、認知症または重度のうつ病、および評価を妨げる可能性のあるその他の状態を含む、深刻な神経学的または精神的障害の以前の病歴。
18. -研究期間中に授乳中または妊娠中または妊娠を計画している女性。
19. -HS-10241 /アルモネルチニブの有効成分または不活性成分に対する過敏症の病歴、またはHS-10241 /アルモネルチニブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴。
20. 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
21. -治験責任医師の意見では、患者の安全を損なう、または研究評価を妨げる疾患または状態。