Camrelizumab Plus -anlotinibi potilailla, joilla on toistuva satunnainen MMRd kohdun limakalvosyöpä (CAN-RESPOND)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on oltava saaneet vähintään 1 mutta enintään 3 aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien vähintään yksi aikaisempi platinapohjainen kemoterapia:

   • Potilaat, joilla on uusiutuva kohdun limakalvosyöpä, joka on epäonnistunut vähintään yhdessä platinapohjaisessa kemoterapiassa;
   • Potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu pitkälle edennyt (metastaattinen ja/tai leikkauskelvoton) sairaus, on jatkuva leesio leikkaushoidon ja platinapohjaisen kemoterapian ± sädehoidon jälkeen;
   • Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu pitkälle edennyt sairaus, jota ei voida parantaa leikkauksella ja/tai sädehoidolla, eivät siedä kemoterapiaa;
2. Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hormonihoitoa kohdun limakalvon karsinooman hoitoon. Kaikki hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
3. Histologisesti todistettu endometriumin syövän diagnoosi.

4. Kasvainten on osoitettava MMRd- ja MLH1-metylaatiota.

   ° Endometriumin kasvaimen MMR- ja MLH1-metylaatiostatus: Kaikki osallistujat tulee seuloa immunohistokemialla (IHC) MMR-proteiinien MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2 suhteen. MLH1-geenin promoottorin metylaatio suoritetaan kasvaimissa, joissa on MLH1- ja/tai PMS2-IHC-häviö. MLH1:n metylaatiostatus määritetään metyloituneiden sytosiinien bisulfiittivälitteisellä detektiolla, kuten Benhamida on kuvannut (Benhamida JK et ai. Luotettava kliininen MLH1-promoottorin hypermetylaatioarviointi korkean suorituskyvyn genominlaajuisen metylaatiojärjestelmän alustalla. J Mol Diagn. 2020 maaliskuu;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Kaikilla potilailla on oltava RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus.
6. ECOG-suorituskykytila ​​0-2.
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.

8. Potilailla tulee olla riittävä elinten toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 70 × 10^9/l;
   • Hemoglobiini ≥ 80 g/l;
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN);
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (potilaat, joilla tiedetään maksametastaaseja ja joiden ASAT- tai ALAT-taso on ≤ 5 × ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan);
   • kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava);
   • Lähtötilan albumiini ≥ 25 g/l;
   • Kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) tasot ≤ 1 × ULN (potilaat, joiden vapaa trijodityroniini [FT3] tai vapaa tyroksiini [FT4] on ≤ 1 × ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
9. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu sarkooman komponenttien diagnoosi, mukaan lukien pahanlaatuiset sekakasvaimet.
2. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka on erityisesti kohdistettu T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkastukseen pistepolut.
3. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio (≥ aste 3) mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
4. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta ja epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
5. Hallitsematon verenpaine (verenpaine > 140/90 mmHg) riittävän hoidon jälkeen.
6. Keskushermoston sairaudet, mukaan lukien hallitsematon epilepsia ja keskushermoston etäpesäkkeet.
7. Röntgenografisesti vahvistettu suurten verisuonten invaasio/infiltraatio.
8. Aikaisempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito, bevasitsumabi tai sädehoito 4 viikon sisällä tutkimuspäivästä 1 tai ei ole toipunut aiemmin annetun hoidon aiheuttamista haittatapahtumista.
9. Aiempi hormonihoito endometriumin karsinooman hoitoon 1 viikon sisällä tutkimuspäivästä 1.
10. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia.
11. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB, Bacillus tuberculosis).
12. Tunnettu aktiivinen B- tai C-hepatiitti.
13. tunnettu aktiivinen haavauma tai aktiivinen paksusuolentulehdus.
14. Sai elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
15. Potilaat, joilla on maha-suolikanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa anlotinibin imeytymiseen.
16. Potilaat, joilla on vaikea maha-suolikanavan fisteli tai muu kuin maha-suolikanavan fisteli (≥ aste 3).
17. Potilaat, joille on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elin.

18. Potilaat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset < 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

    ⁕⁕⁕Huomautus:

    • Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, nenänsisäiset ja inhaloitavat kortikosteroidit (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä) ovat sallittuja;
    • Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalenttiarvot < 10 mg/vrk olisivat sallittuja;
    • Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu;
19. On raskaana tai imettää.