Camrelizumabe mais anlotinibe em pacientes com câncer de endométrio MMRd esporádico recorrente (CAN-RESPOND)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter concluído pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia, incluindo pelo menos uma quimioterapia anterior à base de platina:

   • Pacientes com câncer de endométrio recorrente que falhou em pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina;
   • Pacientes com doença avançada (metastática e/ou irressecável) recém-diagnosticada apresentaram lesão persistente após tratamento de primeira linha com cirurgia e quimioterapia à base de platina ± radioterapia;
   • Pacientes com doença avançada recém-diagnosticada que não é passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia não toleram a quimioterapia;
2. As pacientes podem ter recebido terapia hormonal anterior para tratamento de carcinoma endometrial. Toda terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes da primeira data da terapia do estudo.
3. Diagnóstico histologicamente comprovado de câncer de endométrio.

4. Os tumores devem demonstrar metilação de MMRd e MLH1.

   ° Tumor endometrial MMR e status de metilação MLH1: Todos os participantes devem ser rastreados usando imuno-histoquímica (IHC) para proteínas MMR MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. A metilação do promotor do gene MLH1 é realizada em tumores que exibem perda de MLH1 e/ou PMS2 IHC. O status de metilação de MLH1 é determinado pela detecção mediada por bissulfito de citosinas metiladas, conforme descrito por Benhamida (Benhamida JK, et al. Avaliação clínica confiável da hipermetilação do promotor MLH1 usando uma plataforma de matriz de metilação ampla do genoma de alto rendimento. J Mol Diagn. 2020 março;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Todos os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1.
6. Status de desempenho ECOG 0-2.
7. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

8. Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Contagem de plaquetas ≥ 70 × 10^9/L;
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN);
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no entanto, pacientes com metástase hepática conhecida com nível de AST ou ALT ≤ 5 × LSN podem ser inscritos);
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Albumina basal ≥ 25 g/L;
   • Níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤ 1 × LSN (no entanto, pacientes com níveis livres de triiodotironina [FT3] ou tiroxina livre [FT4] ≤ 1 × LSN podem ser inscritos)
9. Consentimento informado assinado e datado.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de componentes de sarcoma, incluindo tumores müllerianos mistos malignos.
2. Pacientes que tiveram terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou verificação imunológica caminhos pontuais.
3. História de reação de hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a qualquer anticorpo monoclonal.
4. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática e angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial >140/90 mmHg) após tratamento adequado.
6. Doenças do sistema nervoso central, incluindo epilepsia incontrolável e metástases do sistema nervoso central.
7. Invasão/infiltração de grandes vasos sanguíneos confirmada radiograficamente.
8. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas, bevacizumabe ou radioterapia dentro de 4 semanas do dia 1 do estudo ou não recuperado de eventos adversos causados ​​por tratamento administrado anteriormente.
9. Terapia hormonal anterior para o tratamento de carcinoma endometrial dentro de 1 semana do dia 1 do estudo.
10. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
11. Tuberculose ativa conhecida (TB, Bacillus tuberculosis).
12. Hepatite B ou C ativa conhecida.
13. úlcera ativa conhecida ou colite ativa.
14. Recebeu a vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do tratamento do estudo.
15. Pacientes com má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de anlotinibe.
16. Pacientes com fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal grave (≥Grau 3).
17. Pacientes submetidos a transplante alogênico de tecido/órgão sólido.

18. Pacientes que tenham uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

    ⁕⁕⁕Observação:

    • Corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima) são permitidos;
    • Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes de prednisona <10 mg/dia forem permitidos;
    • É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato);
19. Está grávida ou amamentando.