Camrelizumab más anlotinib en pacientes con cáncer de endometrio MMRd esporádico recurrente (CAN-RESPOND)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben haber completado al menos 1, pero no más de 3 líneas previas de terapia, incluida al menos una quimioterapia previa basada en platino:

   • Pacientes con cáncer de endometrio recidivante en el que ha fallado al menos una línea de quimioterapia basada en platino;
   • Pacientes con enfermedad avanzada (metastásica y/o no resecable) recién diagnosticada con lesión persistente después del tratamiento de primera línea con cirugía y quimioterapia ± radioterapia basada en platino;
   • Los pacientes con enfermedad avanzada recién diagnosticada que no es susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia no pueden tolerar la quimioterapia;
2. Los pacientes pueden haber recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del carcinoma endometrial. Toda la terapia hormonal debe interrumpirse al menos una semana antes de la primera fecha de la terapia del estudio.
3. Diagnóstico histológicamente probado de cáncer de endometrio.

4. Los tumores deben demostrar metilación de MMRd y MLH1.

   ° Estado de metilación de MMR y MLH1 del tumor endometrial: todas las participantes deben someterse a pruebas de detección mediante inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas MMR MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. La metilación del promotor del gen MLH1 se realiza en tumores que presentan pérdida de IHC de MLH1 y/o PMS2. El estado de metilación de MLH1 se determina mediante la detección de citosinas metiladas mediada por bisulfito, como describe Benhamida (Benhamida JK, et al. Evaluación clínica confiable de la hipermetilación del promotor de MLH1 utilizando una plataforma de matriz de metilación de todo el genoma de alto rendimiento. Diagnóstico Mol J. 2020 marzo; 22: 368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
6. Estado funcional ECOG 0-2.
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

8. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Recuento de plaquetas ≥ 70 × 10^9/L;
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN);
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con metástasis hepática conocida que tengan un nivel de AST o ALT ≤ 5 × ULN);
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN o índice de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Albúmina basal ≥ 25 g/L;
   • Niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 × ULN (sin embargo, los pacientes con niveles de triyodotironina libre [FT3] o tiroxina libre [FT4] ≤ 1 × ULN pueden inscribirse)
9. Consentimiento informado firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de los componentes del sarcoma, incluidos los tumores müllerianos mixtos malignos.
2. Pacientes que han recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o control inmunológico vías de puntos.
3. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a cualquier anticuerpo monoclonal.
4. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5. Hipertensión no controlada (presión arterial >140/90 mmHg) tras un tratamiento adecuado.
6. Enfermedades del sistema nervioso central, incluidas la epilepsia incontrolable y las metástasis del sistema nervioso central.
7. Invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes confirmada radiográficamente.
8. Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, bevacizumab o radioterapia dentro de las 4 semanas del día 1 del estudio o no se recuperó de los eventos adversos causados ​​por el tratamiento administrado previamente.
9. Terapia hormonal previa para el tratamiento del carcinoma endometrial dentro de 1 semana del día 1 del estudio.
10. Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
11. Tuberculosis activa conocida (TB, Bacillus tuberculosis).
12. Hepatitis B o C activa conocida.
13. úlcera activa conocida o colitis activa.
14. Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento del estudio.
15. Pacientes con malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de anlotinib.
16. Pacientes con fístula gastrointestinal o no gastrointestinal grave (≥Grado 3).
17. Pacientes que tienen un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

18. Pacientes que tengan una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

    ⁕⁕⁕Nota:

    • Se permiten los corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima);
    • Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si se permiten <10 mg/día de equivalentes de prednisona;
    • Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto);
19. Está embarazada o amamantando.