Camrelizumab plus anlotynib u pacjentek z nawracającym, sporadycznym rakiem endometrium MMRd (CAN-RESPOND)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą otrzymać ukończone co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia, w tym co najmniej jedną wcześniejszą chemioterapię opartą na związkach platyny:

   • pacjentki z nawracającym rakiem endometrium, u których nie powiodła się co najmniej jedna linia chemioterapii opartej na związkach platyny;
   • Pacjenci z nowo zdiagnozowaną zaawansowaną chorobą (przerzutową i/lub nieoperacyjną) mają utrzymującą się zmianę po leczeniu pierwszego rzutu chirurgicznym i chemioterapią opartą na związkach platyny ± radioterapią;
   • Pacjenci z nowo zdiagnozowaną zaawansowaną chorobą, która nie jest podatna na leczenie chirurgiczne i/lub radioterapię, nie tolerują chemioterapii;
2. Pacjentki mogły być wcześniej leczone hormonalnie w leczeniu raka endometrium. Wszelka terapia hormonalna musi zostać przerwana co najmniej tydzień przed pierwszym terminem badanej terapii.
3. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka endometrium.

4. Nowotwory muszą wykazywać metylację MMRd i MLH1.

   ° Guz endometrium Stan metylacji MMR i MLH1: Wszyscy uczestnicy muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu za pomocą immunohistochemii (IHC) w kierunku białek MMR MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. Metylację promotora genu MLH1 przeprowadza się w guzach wykazujących utratę IHC MLH1 i/lub PMS2. Stan metylacji MLH1 określa się przez wykrywanie metylowanych cytozyn za pośrednictwem wodorosiarczynu, jak opisał Benhamida (Benhamida JK, et al. Wiarygodna kliniczna ocena hipermetylacji promotora MLH1 przy użyciu wysokowydajnej platformy do analizy całego genomu metylacji. J Mol Diagn. 2020 marzec;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1.
6. Stan wydajności ECOG 0-2.
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • liczba płytek krwi ≥ 70 × 10^9/l;
   • Hemoglobina ≥ 80 g/l;
   • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN);
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (jednak pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby, u których poziom AspAT lub AlAT ≤ 5 × GGN mogą zostać włączeni);
   • kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
   • albumina wyjściowa ≥ 25 g/l;
   • Stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) ≤ 1 × GGN (jednak pacjenci ze stężeniem wolnej trójjodotyroniny [FT3] lub wolnej tyroksyny [FT4] ≤ 1 × GGN mogą zostać włączeni)
9. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie składników mięsaka, w tym złośliwych mieszanych guzów Mullera.
2. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub kontrolę immunologiczną ścieżki punktowe.
3. Ciężka reakcja nadwrażliwości (stopnia ≥ 3.) w wywiadzie na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca i niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi >140/90 mmHg) po odpowiednim leczeniu.
6. Choroby ośrodkowego układu nerwowego, w tym niekontrolowana padaczka i przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
7. Potwierdzone radiologicznie naciekanie/naciekanie głównych naczyń krwionośnych.
8. Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa, bewacyzumab lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od dnia 1 badania lub brak poprawy po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej stosowanym leczeniem.
9. Wcześniejsza terapia hormonalna w leczeniu raka endometrium w ciągu 1 tygodnia badania Dzień 1.
10. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
11. Znana aktywna gruźlica (gruźlica, Bacillus tuberculosis).
12. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
13. znany czynny wrzód lub czynne zapalenie jelita grubego.
14. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
15. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania z przewodu pokarmowego, zespoleniem przewodu pokarmowego lub innymi stanami, które mogą wpływać na wchłanianie anlotynibu.
16. Pacjenci z ciężką przetoką żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową (stopień ≥ 3).
17. Pacjenci po allogenicznym przeszczepie tkanki/narządu miąższowego.

18. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

    ⁕⁕⁕Notatka:

    • Dozwolone są miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym);
    • Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli dopuszczalne jest <10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu;
    • Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy);
19. Jest w ciąży lub karmi piersią.